来源：生物探索

NATURE MICROBIOLOGY · 最新研究

一项患者纵向研究揭示：短暂进入肺部的环境细菌，可把耐药基因直接交给长期感染的病原菌。

在17个耐药突增病例中，细菌对妥布霉素的耐药水平最高骤增约10,000倍。真正的推手不是缓慢积累的突变，而是患者肺内发生的水平基因转移。

一种原本对抗生素敏感的细菌，在开始用药后突然变得几乎“刀枪不入”，通常会被解释为治疗压力下的基因突变。但7月23日发表于《Nature Microbiology》的一项研究给出了更警惕的答案：病原菌可能在患者肺内，从其他细菌那里“借来”耐药装备。

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01｜1万倍耐药，发生在用药之后

研究团队追踪了囊性纤维化和非囊性纤维化支气管扩张患者中的铜绿假单胞菌及Achromobacter。在17个耐药突增病例中，细菌接受妥布霉素治疗后，耐药水平最高突然增加约1万倍。基因组分析排除了“原菌株逐步突变”和“另一株耐药菌替换原菌株”两种常见解释。

02｜真正的“幕后推手”：质粒

真正的关键，是质粒。短读长与长读长测序显示，在重点分析的8名患者中，出现极端耐药后的病原菌都新获得了质粒，而此前的克隆相关敏感菌株并不携带。相关质粒大小约12—156 kb，每个细胞仅有1—3个拷贝，却装载着能够灭活氨基糖苷类抗生素的基因。

一个此前被临床数据库忽略的基因

最引人注意的是aac(3)-IIId。它此前未被认为与临床耐药相关，且研究开展时未被CARD和ResFinder收录。研究者将单拷贝aac(3)-IIId导入标准铜绿假单胞菌后，妥布霉素最低抑菌浓度提高约1000倍，同时产生对卡那霉素和庆大霉素的耐药。携带它的TnCF1转座子解释了17个病例中的14例极端耐药。

03｜环境细菌，可能是耐药基因“送货员”

研究在部分患者中追踪到可能的“送货者”，包括可在环境中生存的Pseudomonas putida等短暂定植菌。进一步分析提示，aac(3)-IIId可能最初来自环境菌Sphingomonas，随后被插入序列、转座子和质粒逐级“打包”，最终进入长期感染的病原菌。团队还检索了约990万份组装基因组和522万份宏基因组样本，以重建这一移动路径。

04｜一次转移，可能留下14年的后果

更棘手的是，这种耐药并非昙花一现。极端妥布霉素耐药一旦出现便持续存在，最长达到14.1年。质粒携带的“毒素—抗毒素”成瘾系统，可能帮助它在没有持续用药压力时仍稳定保留。

这项研究改变了我们理解慢性肺部感染的视角：呼吸道微生物群不仅是“伴随者”，还可能成为一个动态的基因交易市场。未来监测或许需要从“这个病原菌耐不耐药”，进一步转向“患者体内有哪些可移动耐药基因，它们能否跨菌种传播”。

需要强调的是，研究聚焦囊性纤维化和支气管扩张相关慢性肺部感染，不能直接外推到所有感染场景。但它提出了一个必须正视的问题：对抗耐药性，我们防的不只是细菌突变，还要防它们在人体内交换基因。

参考信息

1. Karash S, Betts HL, Radey MC, et al. Within-patient gene transfer between transiently and chronically infecting bacteria causes extreme antibiotic resistance during lung infections. Nature Microbiology. Published 23 July 2026. DOI: 10.1038/s41564-026-02414-3.

2. Source Data（BioProject: PRJNA1280179）：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02414-3

本文不构成临床诊疗建议。