一款银屑病口服药，上市不到一个季度就开出了超过1.8万张处方；一款降脂口服药，在III期研究中将坏胆固醇水平打压近60%。它们都不是小分子，而是曾被贴上“难以口服”标签的大分子——环肽。
今年，强生的Icotrokinra和默沙东的Enlicitide先后获批，口服环肽药物正式在自身免疫和心血管两大慢病赛道推开商业化大门。华尔街分析师已经给其中一款药物看到了100亿美元的销售峰值，似乎一夜之间，口服大分子从实验室论文变成了真金白银的故事。
但拆开这场“革命”的技术内核会发现，口服环肽的商业化元年背后，是一场持续数十年的分子构象工程接力。而眼下，行业最关心的已经不是“口服环肽能不能成药”，而是这条赛道到底能容纳多少个数十亿美元分子。
一个回避不了的技术难题
多肽药物的发展史，几乎就是一部和生物利用度较劲的历史。从1922年胰岛素用于糖尿病开始，全球多肽药物几乎无一例外以注射剂形式存在。原因很简单：多肽分子量大、极性高、柔性构象多，在胃酸和蛋白酶面前像纸一样脆弱，就算侥幸穿过胃肠道，也很难挤进细胞膜。
这导致一个吊诡的局面——多肽明明能在蛋白-蛋白相互作用等传统“不可成药”靶点上精准识别，却因为递送方式的缺陷，长期被禁锢在糖尿病、内分泌等少数几个需要定期注射的场景里。GLP-1激动剂的爆发让市场重新审视多肽的价值，但注射依从性的痛点并没有消失，反而随着慢病用药周期拉长变得更加突出。
环肽的出现，相当于给线性多肽装上了一副刚性骨架。通过首尾环化、引入非天然氨基酸或N-甲基化修饰，药物化学家可以把原本像面条一样灵活的多肽链，固定成接近小分子药物的空间构象。这种改变直接击中两个要害：一是蛋白酶很难切开环化后紧固的酰胺键，稳定性大幅提升；二是分子极性被压缩，跨膜能力得到系统性加强。
强生和默沙东的两款产品，恰好代表了两种将环化策略推向商业化的技术路径。Icotrokinra利用双青霉胺替代半胱氨酸进行异体环化，构建出疏水且空间受限的刚性环状构象，胃肠道稳定性比传统二硫键多肽提高了14倍，并具备微弱的肠道跨膜能力。Enlicitide则采用内酰胺桥增强环骨架稳定性，再通过N-苄基酰胺间隔结构调节亲脂性，并利用RCM复分解反应形成的交联结构锁定构象。
两种策略殊途同归：用化学手段强制多肽“变硬、变疏、变小”，在保持高亲和力的同时，让它更接近小分子的药代动力学特征。这背后还有一个容易被忽略的进化——Enlicitide的开发流程中，先通过mRNA展示技术筛选高活性环肽骨架，再借助化学修饰提升成药性，这意味着环肽的发现正在从“碰运气”转向理性设计。
两款药的差异化战场
Icotrokinra选择了银屑病这个自免领域最拥挤的靶点之一IL-23，但走出了完全不同的剧本。IL-23与IL-23R相互作用界面扁平且没有明显的深口袋，传统小分子几乎无从下手，此前市面上的治疗方案是被抗体药物垄断的。而Icotrokinra拿出的关键III期数据显示，治疗16周后，64.7%的患者达到IGA 0/1应答，PASI 90应答率冲到了50%，安慰剂组只有4%。
更让市场兴奋的是两项头对头试验。在与首款口服Tyk2抑制剂Sotyktu的直接对比中，Icotrokinra把PASI 90达标率从对手的30%到34%，硬生生拉到了55%和57%。这意味着在口服便利性这件事上，这款环肽药物不仅没有让步，反而在皮肤清除效果上建立起代差级优势。
商业化层面，强生在2026年第二季度财报中披露，Icotyde上市后已开出超过1.8万张处方，覆盖1.1万名患者，并且在推进炎症性肠病、银屑病关节炎等适应症。公司给出的全适应症年销售峰值预期是50亿美元，而华尔街分析师看得更远——100亿美元。
另一边，Enlicitide直指降脂治疗中最成熟的靶点PCSK9。此前依洛尤单抗等注射型PCSK9抑制剂已证明能显著降低LDL-C并改善心血管结局，但对需要长期管理的患者来说，每个月跑医院注射依然是依从性的软肋。Enlicitide的III期数据显示，治疗24周后LDL-C降幅达56%至59%，在杂合子型家族性高胆固醇血症亚组中降幅同样达到59.4%，不良事件与安慰剂相当。整体疗效基本追平了注射型PCSK9抑制剂。
如果未来的长期随访能复制注射剂的心血管获益证据，Enlicitide将不再是注射剂的替代选项，而是直接挑战现有PCSK9抗体市场的迭代品。这也解释了为什么默沙东对这款口服环肽寄予厚望。
产业资本正在用钱投票
两款药物的落地只是水面之上的冰山。水面之下，围绕口服环肽的BD交易已经迅速升温。7月14日，翰森制药与Avere公司达成合作，就其研发的口服环肽IL-23受体抑制剂HS-20118进行授权，交易总金额最高可达23亿美元。这是迄今为止口服环肽领域金额最大的一笔交易，也直接印证了产业界对这一技术方向的押注热度。
值得注意的是，HS-20118和Icotrokinra同属IL-23通路，说明针对已验证靶点的口服化替代已经成为一种清晰的研发范式：拿一个抗体已经做成的靶点，用环肽技术再做一次可以吞下去的药。这种思路跳出了唯靶点创新的内卷，转向以递送能力重构适应症格局。
而且，口服环肽的技术外溢效应正在显现。一旦平台化能力成型，逻辑上可以在代谢、免疫、罕见病甚至中枢神经系统等大量依赖注射剂的慢病领域进行复制。从GLP-1重塑代谢疾病治疗，到环肽探索下一代大分子药物形态，多肽药物的竞争已经不再是单品种的胜利，而是技术体系的重构。
口服利用率低，然后呢？
当然，现在的口服环肽远未到理想状态。公开研究显示，Icotrokinra在动物模型中的口服生物利用度仅有0.1%到0.3%，这几乎是药品研发领域可以被定义为“勉强够用”的水平。它能获批上市，靠的是在极低暴露量下仍能达到皮摩尔级别的靶点亲和力，以及后续大规模临床中堆积出的疗效证据。
这个数据一方面说明，环肽的跨膜和抗降解优化仍处在早期阶段，单次口服后大部分药物仍被无情代谢；另一方面也表明，只要靶点亲和力足够高，口服环肽在“低生物利用度—高疗效”的窗口里依然有商业机会。但问题在于，不是所有靶点都能匹配皮摩尔级别的亲和力，这无形中给口服环肽的适应症拓展设置了一道高门槛。
接下来的技术突破点已经很明确：如何在不断裂高亲和力的前提下，把生物利用度从千分之一水平提升到百分之一甚至更高。这需要环化策略、侧链修饰、前药设计等药物化学手段的进一步协同，同时还需要新的制剂技术做支撑。已经有Biotech在研究利用渗透增强剂或纳米包裹来给环肽“加鞋底”，不过距离临床应用还有一段路。
另一个需要观察的维度是长期安全性。环肽虽然基于天然氨基酸，但通过环化和非天然修饰后，分子上的新结构是否会引发意料之外的免疫原性或组织蓄积，只有随着用药时间拉长和更多真实世界数据积累才能回答。眼下两款药物公布的安全性信号相对干净，但对于慢病用药动辄数十年周期的场景而言，现在的数据追踪时长还不够长。
但资本似乎并不打算等到所有问题都有答案再动手。翰森23亿美元的交易和华尔街的百亿峰值预期，已经说明行业判断——口服大分子的技术趋势一旦确立，容错空间远比单一药物的成败要大得多。接下来的两到三年，口服环肽的新分子申报和临床数据会密集出现，那时候也许才能真正看清这场商业化元年的含金量。
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