从遗传驱动、信号通路异常、代谢重编程到免疫微环境重塑，看肝细胞癌的多维演变，为开发临床诊断标志物、优化治疗策略开辟新路径。
肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，占肝癌病例的80%以上。在全球范围内，HCC在46个国家中位列癌症相关死亡率前三，在90个国家中位列前五[1]。HCC的风险因素包括慢性乙肝/丙肝病毒感染、过量饮酒、代谢相关脂肪性肝病、黄曲霉毒素暴露、吸烟及2型糖尿病[2]。值得关注的是，随着代谢风险因素增加和人口老龄化，到2030年，由代谢相关脂肪性肝病导致的晚期肝病负担将增加两倍以上[3]。
HCC的发生是一个渐进的过程：从慢性肝炎到肝纤维化、肝硬化，最终发展为癌症。一旦慢性肝脏炎症形成，无论初始病因如何，其向HCC发展的轨迹就趋于一致。本文基于相关综述，系统梳理HCC进展相关的关键分子机制及临床诊疗进展，以期为临床实践提供参考[4]。
图1 | 从正常肝脏状态到肝细胞癌的演变进程
HCC演变的三大信号通路
HCC的发展受多条异常激活信号通路的驱动，它们交互作用，共同决定了异质性与治疗响应，塑造了HCC的恶性表型。
Wnt/β-catenin通路是肝脏发育的核心调节器。在HCC中，其异常激活通过维持肝癌干细胞特性、促进糖酵解，以及肝星状细胞纤维化，加速肿瘤生长与复发。多种非编码RNA参与该通路的精细调控，影响肿瘤侵袭能力。
TGF-β通路在肝病全程中扮演双重角色。在肝纤维化阶段，它驱动肝星状细胞活化，促进细胞外基质沉积；进入肝癌阶段后，则从早期抑癌（诱导凋亡）转换为晚期促癌（通过上皮-间充质转化、血管生成和免疫逃逸）。这一转换是肝病从炎症纤维化走向癌症的关键节点。
PI3K/Akt/mTOR通路是连接代谢重编程与肿瘤进展的枢纽。其激活不仅加剧肝脂肪变性，肝星状细胞纤维化，还通过增强糖酵解赋予癌细胞代谢优势，为肿瘤生长提供能量支持。
HCC的免疫微环境重塑与治疗靶点
肝细胞癌的免疫微环境呈现复杂的细胞博弈状态。M1型巨噬细胞通过促炎因子激活T细胞，发挥抗肿瘤效应；而肿瘤细胞诱导巨噬细胞向M2型极化，分泌TGF-β、IL-10等抑制因子，抑制T细胞功能并削弱NK细胞活性，为免疫逃逸奠定基础。
免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1和CTLA-4）在诱导T细胞功能抑制方面扮演着重要角色。CD8+ T细胞经持续抗原暴露和免疫抑制代谢进入耗竭状态，CD4+ T细胞耗竭先于CD8+发生，瓦解免疫协同网络。
Wnt/β-catenin通路异常是HCC免疫逃逸的核心机制之一。靶向该通路可重塑免疫微环境，如抑制MMP9能重新激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫，并与抗PD-1治疗协同增效，为联合免疫治疗提供了新方向。
单细胞图谱与空间转录组学揭示HCC异质性
单细胞转录组学揭示了肝病演进中的关键细胞亚群：TREM2+CD9+巨噬细胞在纤维化中增殖并促纤维化；肝星状细胞激活为肌成纤维细胞，积累细胞外基质；CD34+肝窦内皮细胞亚群定位于纤维化微环境，调控白细胞迁移与炎症反应。这些细胞的比例与功能状态随疾病阶段而动态变化。
从肝炎、肝硬化到肝癌，基因表达的空间改变指示着疾病进程。VEGF、PDGF驱动血管生成，PDCD1上调介导免疫逃逸。受体-配体互作分析显示，STAB1激活抑制免疫募集，而CD36、MSR-1促进免疫细胞浸润。CCL15在肿瘤核心的空间表达招募M2样巨噬细胞形成免疫抑制微环境；CCL19/CCL21则通过富集T/B细胞抑制肿瘤进展。这些发现为识别早期诊断标志物和开发靶向治疗提供了新思路。
临床诊疗：从生物标志物到治疗策略
诊断生物标志物：从传统标志物到多维度分子检测
甲胎蛋白作为经典血清学标志物，在早期HCC检测中敏感性和特异性有限。近年来，骨桥蛋白被证实能显著提升早期HCC诊断准确性。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3在手术患者组织样本中阳性率达63-91%，尤其与丙型肝炎病毒（HCV）感染相关。
蛋白质组学整合分析鉴定出四种血清蛋白组合（HABP2、CD163、AFP和PIVKA-II），为液体活检提供新策略。
表观遗传标志物，如mSEPT9启动子甲基化通过循环肿瘤DNA（ct-DNA）检测可有效区分HCC与肝硬化；MCTA-Seq技术鉴定的四个高甲基化CpG岛标志物（RGS10、ST8SIA6、RUNX2和VIM）在早期检测中展现潜力。
非编码RNA，如UCA1不仅作为诊断标志物，其上调还可通过抑制miR-138-5p激活AKT/mTOR通路介导奥沙利铂耐药。
肿瘤来源细胞外囊泡富含miRNA等癌症相关标志物，为早期诊断提供了新窗口。
治疗策略：从靶向治疗到免疫治疗的演进
HCC的治疗面临耐药和高复发率的双重挑战。早期HCC可通过肝移植实现根治，但受限于供体来源。晚期HCC治疗已形成多元化格局：
索拉非尼作为首个生存获益药物，通过阻断RAF/MEK/ERK通路抑制增殖并靶向VEGFR/PDGFR抗血管生成，但耐药与长链非编码RNA（lncRNA）抑制铁死亡相关；瑞戈非尼和仑伐替尼作为多激酶抑制剂，通过更广泛的激酶靶点增强抗肿瘤效应。在免疫治疗领域，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等PD-1抑制剂及阿替利珠单抗（联合贝伐珠单抗）、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂，通过阻断免疫检查点恢复T细胞抗肿瘤反应，为改善不可切除 HCC 患者预后提供了新的联合治疗策略。
图2 | 用于肝细胞癌治疗药物的示意图
图3 | 已获批的HCC靶向药物，包括药物靶点及相应蛋白结构
预后评估：早期筛查改善预后复发
BCLC分期是国际公认的HCC预后框架：0期是极早期，根治性治疗后5年生存率达70-80%；A期是早期，5年生存率50-70%；B期是中期，中位生存约2年；C期是晚期，全身治疗中位生存约10-14个月；D期是终末期，预后极差[5,6]。该分期系统强调早期筛查（AFP联合超声）对改善预后的关键作用。
HCC高复发率驱动着预后研究深入发展。基于凋亡相关基因、血管生成相关lncRNA、焦亡相关基因特征的预后模型，为亚型识别和风险评估提供了新工具。识别关键预后性细胞亚群和生物标志物，有助于筛选可能受益于根治性治疗的患者，精准制定个体化治疗策略。
总结与展望
HCC的演进是表观遗传调控、免疫微环境重塑及信号通路异常共同作用的复杂过程。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已取得突破，联合治疗策略（如免疫联合靶向、化疗或放疗）成为破局原发性或获得性耐药的关键。与此同时，针对Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等核心通路的靶向药物持续迭代，为精准干预提供更多选择。
未来，通过多组学指导的分子分型，实现从早期诊断到预后评估的全流程优化，将为临床医生提供更精准的决策依据。随着对HCC演进机制认识的不断深入，我们有理由相信，更有效、更低毒的治疗范式正在逐步成为现实。
参考文献：
[1]M.R. Toh, et al. Global epidemiology and genetics of hepatocellular carcinoma, Gastroenterology 164 (5) (2023) 766–782.
[2]N. Fujiwara,et al. Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine, J. Hepatol. 68 (3) (2018) 526–549.
[3]Z. Younossi, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15 (1) (2018) 11–20.
[4]Liu J, et al. Unraveling the multifaceted landscape of hepatocellular carcinoma evolution: From pivotal genetic drivers to therapeutic horizons. Biochem Pharmacol. 2025;242(Pt 2):117229.
[5]V. Lopez-Lopez, et al. The role of resection in hepatocellular carcinoma BCLC stage B: a multi-institutional patient-level meta-analysis and systematic review, Langenbecks Arch. Surg. 409 (1) (2024) 277.
[6]M. Reig, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: the 2022 update, J. Hepatol. 76 (3) (2022) 681–693.
审批编号：CN-182825有效期至：2027-05-22
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