Mol Sys Biol | 黄渊华团队领衔开发xDecoder, 揭示基因组基座模型预测个体基因表达的潜力与瓶颈|dna|变异|序列|染色质|黄渊华

从DNA序列直接预测基因表达，是序列到功能模型最具吸引力的应用之一。近年来，这类模型已能较好地预测参考基因组中不同基因和组织的表达差异，并被寄予解读个人基因组的厚望。然而，近期研究发现，当任务从区分不同基因转向预测同一基因在不同个体间的表达变化时，现有模型的能力显著受限，甚至常常无法准确判断遗传变异影响表达的方向。基因组基座模型能否借助大规模预训练，并通过有限的个体数据适配，跨越从通用序列规律到个体化预测之间的鸿沟，仍是一个亟待解决的问题。

2026年7月28日，香港大学生物医学学院及计算与数据科学学院黄渊华教授、香港大学计算与数据科学学院罗锐邦教授合作在Molecular Systems Biology在线发表了题为 xDecoder unlocks the potential of genomic foundation models for few-shot personal gene expression prediction 的研究论文。研究提出在预训练基因组基座模型之上构建轻量化的个体表达预测框架xDecoder，使模型能够利用有限的个体基因组与转录组配对数据，学习与遗传变异相关的表达差异。研究分别测试模型在训练中已见基因和全新未见基因上的预测能力，并围绕数据规模、染色质开放性及跨祖源迁移开展系统性分析，评估基因组基座模型开展个体化预测的潜力与局限。

xDecoder的核心设计围绕“预训练表征的高效解码”与“参考训练—个体微调”的两阶段学习策略展开。首先，研究团队利用基因组语言模型和序列到功能模型提取DNA序列特征，并通过轻量化卷积解码器整合不同位置的调控信息，将基座模型适配到基因表达预测任务。在参考训练阶段，模型基于参考基因组序列及对应的群体平均表达水平，学习不同基因之间共享的序列—表达规律，建立对基因基础表达水平的预测能力。在此基础上，研究团队将个体携带的遗传变异写入参考基因组，构建个人DNA序列，并利用配对的个体表达数据进行微调。训练目标同时结合个体表达预测损失与对比损失，既拟合个体的绝对表达水平，也约束不同个体之间的相对表达差异，从而增强模型对遗传变异调控效应的识别能力。

首先，研究团队评估了xDecoder对训练阶段已见基因的个体表达预测能力(图1)。结果显示，仅依赖参考基因组训练的模型主要学习不同基因之间的平均表达差异，难以充分解释同一基因在不同个体间的变化；引入个人基因组及配对表达数据进行微调后，多种基因组基座模型的预测性能均得到明显提升。与依赖群体中常见遗传变异、并针对每个基因单独建模的传统统计方法相比，xDecoder表现出重要的互补价值：对于部分统计模型无法建立有效预测的基因，xDecoder仍能捕捉一定的个体间表达变化。进一步的序列扰动分析显示，模型优先识别出的候选调控变异与具有较大效应的已知eQTL位点相重合。由于xDecoder直接以DNA序列为输入，不依赖预先估计的常见变异效应权重，因此为评估在群体数据中难以获得可靠统计信号的罕见或新发变异提供了新的可能，但仍需在专门数据中进一步验证。需要指出的是，这些优势主要体现在训练中已见的基因上；当模型被直接应用于训练阶段未出现的新基因时，整体预测能力仍然有限，提示跨基因迁移仍是个体表达预测中的关键瓶颈。

为进一步理解这一瓶颈，研究团队开展了多项分析。随着训练个体数量增加，模型对已见基因的预测持续改善，但对未见基因的表现并未同步提升，说明单纯扩大同类型的个体数据，仍不足以使模型获得可跨基因迁移的调控规律。随后，研究引入实测染色质开放性数据，以刻画DNA序列之外的细胞调控状态。结果显示，染色质开放性能够改善部分未见基因的预测，仅使用染色质开放性时可获得与DNA和染色质开放性联合输入相近的表现。相比之下，由序列模型预测得到的染色质开放性与实测信号仍存在差距，提示现有模型尚未能仅凭DNA序列充分恢复影响基因表达的调控状态。跨祖源评估还显示，模型性能下降难以由单一遗传因素解释，进一步凸显了构建多样化训练数据和稳健泛化能力的重要性。总体而言，未见基因预测的瓶颈并非仅由样本规模不足造成，更关键的挑战在于如何学习可跨基因迁移、并能反映细胞状态的调控信息。

该研究进一步区分了个体基因表达预测中的两个问题：模型能否学习同一基因在不同个体间的表达差异，以及这种能力能否迁移到新的基因。xDecoder表明，前者可通过少量个体配对数据得到改善，而后者的局限可能与模型尚未充分捕捉调控状态信息有关。未来，利用多组学调控数据训练模型，可能是提升跨基因泛化、个人基因组功能预测和罕见变异解释能力的重要方向。

深圳大学人工智能学院李舒敏助理教授为第一作者，香港大学生物医学学院及计算与数据科学学院黄渊华教授、香港大学计算与数据科学学院罗锐邦教授为共同通讯作者。

https://link.springer.com/article/10.1038/s44320-026-00238-1

制版人：十一

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