Nat Commun丨曹流、单忠艳教授团队揭示线粒体自噬维系cGAS-STING先天免疫通路稳态在自身免疫性甲状腺炎发病中的新机制|免疫性疾病|单忠艳|曹流|甲状腺炎|线粒体|细胞

线粒体作为细胞能量代谢的核心枢纽，维系细胞功能稳态，其质量控制失衡与多种疾病的发生发展密切相关。线粒体DNA（mtDNA）向胞质的异常泄漏可激活cGAS-STING先天免疫通路，触发炎症反应。然而，在自身免疫性甲状腺炎背景下，甲状腺滤泡上皮细胞如何清除受损线粒体以维持免疫稳态尚不清楚。

近日，中国医科大学曹流、单忠艳教授团队在 Nature Communications 上发表题为 Mitophagy mitigates mitochondrial DNA-induced activation of cGAS-STING in autoimmune thyroiditis 的研究成果，首次揭示了甲状腺滤泡上皮细胞中ATM-CHK2-TAX1BP1介导的保护性线粒体自噬通路，通过清除受损线粒体、阻断mtDNA泄漏，进而抑制cGAS-STING先天免疫通路的过度激活，为自身免疫性甲状腺炎的发病机制和临床治疗提供了全新视角。

线粒体自噬作为一种关键的线粒体质量控制机制，在维持细胞稳态中发挥着重要的适应性保护作用。在甲状腺激素合成过程中，甲状腺滤泡上皮细胞长期处于氧化应激状态，线粒体损伤不断累积。研究团队发现，机体通过一条由ATM-CHK2-TAX1BP1介导的保护性线粒体自噬通路，高效清除受损线粒体，从而遏制mtDNA的异常泄漏，维持胞内免疫稳态。

当线粒体遭受氧化应激损伤时，ATM激酶激活下游CHK2。活化的CHK2转位至线粒体，并磷酸化修饰选择性自噬适配蛋白TAX1BP1 的 Ser722位点。这一磷酸化事件显著增强了TAX1BP1对受损线粒体上K63泛素链的亲和力，进而通过PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬途径，实现对受损线粒体的精准清除。

然而，当线粒体自噬功能失代偿时，受损线粒体释放的mtDNA泄漏至胞质，激活cGAS-STING先天免疫信号通路，驱动炎症因子大量产生，进而加剧自身免疫性甲状腺炎的疾病进展。上述发现揭示了线粒体稳态调控在甲状腺免疫微环境调控中的重要地位，并为靶向干预提供了理论依据。研究团队在动物模型中证实，使用STING特异性抑制剂C-176进行药物干预，能够显著阻断mtDNA触发的免疫放大效应，减轻甲状腺炎的进展。这一结果表明，靶向STING通路可能成为自身免疫性甲状腺炎的一种潜在治疗策略。