你是否有过这样的经历？某段时间处于高压焦虑时，一照镜子，眼尾纹、法令纹...好像都更明显了，这可能并不是错觉，因为神经系统真的会影响皮肤衰老。
近期，上海交通大学王宏林教授团队在《Cell》上发表的一项研究发现：神经纤维会释放谷氨酸，助力皮肤生产胶原蛋白、抵抗衰老。而随着年龄增长和神经通讯失灵，皮肤将会面临断崖式老化[1]。
失去神经“滋养”，皮肤老得有多快？
提到皮肤衰老，除了耳熟能详的紫外线、氧化应激外，其实还藏着一条暗线：皮肤中负责传递温度、触觉、疼痛信号的神经纤维，它们的密度也会随着衰老明显下降[2]。但它们与皮肤衰老之间的具体关联，目前还知之甚少。这正是这项研究试图搞清楚的问题。
图注：皮肤中的神经分布。
研究团队将小鼠皮肤神经去除后发现，胶原蛋白大幅减少，负责胶原合成的TGF-β/Smad信号通路被抑制；同时，衰老标志物p16显著上升，衰老细胞在皮肤中堆积。皮肤既造不出足够的新胶原，也拦不住衰老细胞的积累，两头吃亏。
图注：皮肤去神经会加速胶原蛋白减少和皮肤老化（DTR：基因清除特定神经元）。
看来，神经的存在本身就是维持皮肤年轻态的必要条件，缺少了它的“滋养”，皮肤连正常老化的节奏都难以维持。
神经发送的抗老密码——谷氨酸
那么，神经是怎么做到的？研究团队注意到：在老年小鼠、老年人、去神经的皮肤中，谷氨酸含量都明显减少。没错，就是那个神经系统中常见的兴奋性递质，而在皮肤中，它似乎也不是个“闲人”。
图注：老年小鼠和老年人皮肤中的谷氨酸含量都明显减少。
进一步观察发现，谷氨酸集中在神经纤维与皮肤成纤维细胞的交界处，至少在空间上，它满足信使的资格。并且，用谷氨酸处理成纤维细胞后，胶原合成增加、衰老标志物p16下降。以上现象都指向一个结论：谷氨酸就是神经发给皮肤的抗衰老信号
图注：用谷氨酸处理成纤维细胞，胶原合成增加，衰老标志物p16下降。
那这个信号是如何发出的？在健康皮肤中，神经会释放谷氨酸来保护皮肤，这个过程需要多个分子协同：Nefh（神经丝蛋白重链），一种主要存在于神经元的骨架蛋白，像支架一样保护着Cdk5激酶；而Cdk5负责维持Vglut2（囊泡谷氨酸转运体）的正常运转；Vglut2则最终释放谷氨酸发挥作用。
图注：Nefh介导的谷氨酸能神经调节示意图。
但衰老打破了这一切。一个叫Hecw1的E3泛素连接酶在老年皮肤中升高，而它会分解Nefh，导致Cdk5、Vglut2随之接连减少，残存的Vglut2在运输效率上也大打折扣，谷氨酸的释放就这样被卡住了。
图注：在神经元中敲低Hecw1后，Nefh蛋白水平回升。
好在，Nefh缺失的神经元并没有死亡，轴突结构也保持完整，只是神经功能暂时下降。这也为后续干预留下了一个可能的时间窗口。
图注：Nefh缺失后，神经元的轴突完整性、树突长度和细胞活力均未受明显影响。
补点谷氨酸，能否逆转皮肤衰老？
研究团队开始给老年小鼠补充谷氨酸（分别采用皮内注射和口服两种方式），结果与细胞实验一致：皮肤胶原密度回升，衰老标志物p16下降。
图注：皮内注射补充谷氨酸可改善老年小鼠皮肤衰老。
为了排除炎症因素的干扰，他们还检测了皮肤中的免疫细胞数量，发现没有明显变化；角质形成细胞的活性也未受影响。说明这并非炎症应激的假性效果，而是谷氨酸直接作用于成纤维细胞的真实效应。
图注：补充谷氨酸后，皮肤中CD45⁺免疫细胞比例无显著变化。
至于谷氨酸如何被皮肤细胞接收，研究团队在成纤维细胞的表面找到了一个信号接收分子：谷氨酸转运蛋白Slc1a3。但棘手的是，Slc1a3本身在衰老皮肤中的表达也会降低。老年皮肤不仅面临“神经不发信号”的窘境，还面临“皮肤收不到信号”的无奈。
图注：Slc1a3控制的谷氨酸抗衰老作用示意图。
因此，老年皮肤的问题并非单纯“缺谷氨酸”，而是整条神经-皮肤通讯链的效率在下降：上游释放不足，下游响应能力也在减弱。干预必须“促释放”和“强接收”两手抓，否则治标不治本
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护肤的尽头，是“神经科学”？
谷氨酸很常见，味精的鲜味就来自于它。但关键是：我们补谷氨酸，也能对抗皮肤衰老吗？
图注：含谷氨酸的食物。
前面讲到过，谷氨酸确实对人类皮肤细胞有抗衰效果，但还缺乏明确的人体试验证据。虽然它在护肤品中已经屡见不鲜，但目前多作为保湿成分，其直接的抗衰老功效还需要更多验证。
但谷氨酸促进胶原蛋白合成并非多多益善。研究团队发现，抑制Cdk5或敲除Nefh能减轻皮肤纤维化模型中的胶原过度堆积。换句话说，胶原太少会衰老，胶原太多则走向纤维化，平衡很重要。
图注：在皮肤纤维化模型中，抑制Cdk5/敲除Nefh均可减轻胶原的过度堆积（Bleomycin：博来霉素，诱导纤维化）。
这还引出了一个护肤新视角：为什么通常是眼周、口周老得最快？研究发现，面部皮肤的神经末梢密度远高于躯干，那各类神经亚型（包括谷氨酸能神经元）在此区域的分布很可能也较高[3-4]。这些部位老得快，或许也和更容易受到神经信号谷氨酸减少的冲击有关。
总之，这项研究告诉我们：皮肤衰老，可能更需要关注神经末梢的问题。那么，长期熬夜、慢性压力这类伤神经的生活方式，会不会也在悄悄破坏这条信号链？能否从更上游介入，比如通过神经生长因子来维持神经元自身的信号输出能力？
这些问题的答案，或许会将抗衰老护肤引向“神经保护性护肤”这一新赛道。
[本文的名称是《Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging》，发表于《Cell》期刊，通讯作者是上海交通大学的王宏林教授。第一作者是上海交通大学的王之凯。本研究资助来源：国家自然科学基金原创探索计划（82450903）、国家自然科学基金（82504250）、上海市卫健委协同创新集群计划（2024XJQ02）等。]
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