【ACS Catal.】上海有机所孟繁柯研究员团队：光氧化还原/钴协同催化醛的不对称分子内烯基化——构建含环外烯烃的6-10元环烯丙醇|上海有机所|丙醇|光氧化还原|化合物|双键|基化|烯烃

导语

含有环外烯烃的环状分子广泛存在于各类生物活性天然产物和药物分子中，同时也是构建多样化环状砌块的多功能中间体。然而，与可通过烯烃复分解等策略获得的各种环大小的环内双键不同，这些方法不适用于环外烯烃的构建。尤其是，催化对映选择性构建同时含立体中心和环外烯烃的环状分子的方法极为稀缺，且仅局限于5-7元环。近日，上海有机所孟繁柯团队在ACS Catalysis上发表研究论文（DOI：10.1021/acscatal.6c03737），首次报道了光氧化还原/钴协同催化的醛不对称分子内烯基化，用于构建含环外双键的6-10元环烯丙醇。该方法以NPN三齿配体与CoI₂形成的配合物为催化剂，4CzIPN为光敏剂，Hantzsch酯为还原剂，在蓝光照射下实现了烯基溴化物与醛的分子内还原偶联。该策略不仅适用于6-7元环的构建，还通过稀释反应和配体调控成功拓展至更具挑战性的8-10元中环（产率28-62%，93:7-99:1 er），并可应用于中心手性和轴手性的同时构建（8-9元环，89:11-98:2 er）。克级反应和产物衍生化进一步验证了其实用性。DFT计算揭示了立体选择性的来源——配体骨架的扭曲程度是决定对映选择性的关键因素。这项工作为含环外烯烃的中环烯丙醇的合成提供了通用、高效、对映选择性优异的新策略。

图1 背景介绍（图片来源：ACS Catal.）

前沿科研成果

与分子间反应相比，分子内反应无法通过反应试剂当量的调控来提高反应收率，因此它需要催化剂能精准调节两个反应位点的活性，使它们能活性匹配地进行反应。此外，分子内反应伴随着成环。与普通环（5-7元环）相比，中环（8-11元环）由于其不利的环张力、桥头桥尾处的位阻效应以及成环过程中的熵减效应，在构建中环化合物时困难重重。而且对于不同环系大小的中环，其构象复杂，各不相同。因此欲发展通用的催化平台来实现不同环大小的手性烯丙醇的合成就需要单一催化剂能适应各种跨度变化巨大的成环过程中的过渡态，仅有的分子内羰基不对称还原加成反应均只能实现芳基化和只能构建张力最小的五元环、六元环，可见适应不同环系挑战巨大。

在对配体进行筛选的过程中，作者发现不同于烯丙基化和炔丙基化，双膦配体和膦噁唑啉配体在这个反应中表现并不好，反而是三齿N,P,N配体在反应中表现良好，在对配体，钴盐、溶剂、温度进行系列优化后，作者确定了最优条件该方法以NPN三齿配体3j与CoI₂形成的配合物为催化剂，4CzIPN为光敏剂，Hantzsch酯为还原剂，在蓝光照射下实现了烯基溴化物与醛的分子内还原偶联。随后，作者进行了底物拓展。

首先，作者发现反应可以用于构建手性七元环烯丙醇（2h,80% yield, 97:3 er）。对于六元环、七元环前体，芳环上带有吸电子基团（2b-2c、2e、2i-2j、2l）、给电子基团（2d、2g、2k）、卤素取代基（2b-2c、2i-2j、2l）以及位阻基团（2f、2g、2m）均能很好地兼容。能够以44-86%的收率，96:4->99.5:0.5的er值得到目标产物。此外，通过将反应浓度降低以及改变配体的取代基，该反应能用于构建富有挑战性的中环化合物（8-10元环）（2n-2t）。能够以28-62%的收率，93:7-99:1的er值得到目标产物。通常这类化合物用其他方法难以制备。而将连接原子从氧替换为N，反应也能顺利发生，但对映选择性有所下降（2u-2w）。能够以77-85%的收率，84:16-87:13的er值得到目标产物。当使用E式烯基溴进行反应时，可以以67%的收率，>98:2 的E/Z比，99:1 的er值得到E式产物（2x）。而使用Z式烯基溴进行反应时，作者观察到Z/E异构化现象（2y-2z），说明反应中可能存在烯基自由基。并且Z式产物的er值较低，这也符合分子间反应的实验结果。四取代双键同样有反应活性，但对映选择性较低（2aa,69% yield, 74:26 er）。除了芳醛外，烷基醛同样可以进行反应（2ab-2ae），能够以47-88%的收率，85:15-95:5的er值得到目标产物。而这类底物在分子间反应中对映选择性较差。

最后，作者利用“环锁定”策略使得这一反应成功用于轴手性化合物的构建。能同时兼容八元环、九元环以及多种取代基。能够以34-88%的收率， 89:11->98:2 的dr, 83:17-98:2的er值得到目标产物（4a-4h）。

图2 底物拓展（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步探究该反应的应用价值，作者对轴手性产物进行了系列官能团化与应用。首先，作者将化合物3-4g通过Mitsunobo反应转化为3-5，其后续通过还原N-O键断裂得到3-4g的另一非对映异构体。接着，利用羟基的导向作用，作者将化合物3-4d通过环氧化和氢化，以较高的非对映选择性得到化合物3-6和3-7。最后作者通过臭氧化将化合物3-4d的碳碳双键转化为碳氧双键，这种结构的α手性羟基酮用其他手段难以获得。

图3 反应应用与官能团化（图片来源：ACS Catal.）

最后，为了进一步了解反应的机理，作者进行了DFT 计算。四重态过渡态比二重态能量更低：⁴TS-I_S比⁴TS-I_R低3.7 kcal/mol → 与实验观察一致

几何结构分析：不利的⁴TS-I_R中，桥联亚甲基的sp³碳上的向下氢原子在噁唑啉周围造成空间拥挤导致Co-N键伸长（比⁴TS-I_S长0.146 Å），配位减弱；

有利的⁴TS-I_S中，末端亚甲基更扁平，减轻空间拥挤，Co-N键更短（2.284 Å）；

扭曲/相互作用分析：⁴TS-I_R中CoL片段扭曲更大，是过渡态失稳的主要来源（电子能量高3.9 kcal/mol）

图4 DFT计算（图片来源：ACS Catal.）

于是作者提出以下可能的机理循环：

首先，光敏剂受光激发，激发态光敏剂与汉斯酯发生单电子转移，得到光敏剂自由基阴离子，该物种将二价钴还原为一价钴，一价钴与烯基溴发生氧化加成，得到三价烯基钴IV， IV可以发生均裂得到二价钴和烯基自由基V，烯基自由基V与VI可以发生Z/E异构。同时，三价烯基钴IV进一步被光敏剂自由基阴离子还原为二价烯基钴VII，VII与醛发生亲核加成得到VIII，VIII发生质子化得到产物，释放二价钴，完成催化循环。