妊娠是胎儿在母体内快速生长发育的生理过程，也是一个动态的生物系统——母体的代谢、免疫、血液学及内分泌功能持续适应胎儿的发育过程。目前妊娠相关研究包括胎儿发育机制、妊娠并发症及临床管理等，这仅能反映这一复杂过程的一部分，而不同妊娠表型的遗传结构及其与母亲健康之间的关联仍不明确。
近日，中山大学刘斯洋、深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香、深圳市宝安区妇幼保健院张铨富及合作者在Nature Genetics发表文章“Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects”。研究人员利用来自121,579例中国孕妇的无创产前检测数据，绘制了涵盖111种产前及产后表型的人类妊娠动态遗传图谱。GWAS分析鉴定出4,688个显著的独立信号，包括1,703个新的关联信号。在涉及30种表型的7.8%变异位点中观察到了妊娠特异性效应；在24种血液学性状对应的18.7%信号中，发现了跨越五个产前及产后阶段的基因型-妊娠时间交互作用。此外，研究发现妊娠表型与母亲中年及晚年健康之间存在共享的遗传重叠和潜在的因果联系，为母体健康精准研究提供了理论框架。
无创产前检测（NIPT）可从母体血浆中生成低深度测序数据，主要用于筛查胎儿非整倍体。研究团队收集了121,579例无亲缘关系中国孕妇的临床数据。研究人员利用常规临床诊疗中已生成的NIPT数据推断母体基因型，并将其与深圳两家医院的纵向临床数据进行关联，分析了111种妊娠表型，包括血细胞计数、血糖指标、肝酶水平、甲状腺功能、血清筛查评分、NIPT、妊娠并发症及出生结局等表型，可全面反映妊娠中母体的生理变化。
研究通过GWAS分析识别出4,688个显著的独立关联信号，涉及3536个基因区域，其中1,703个为此前未在相同或相关性状中报道过的新信号，并且许多新信号出现在相对较少被研究的区域，例如母体血清筛查和基于NIPT的三体风险评分。该结果表明，妊娠过程仍有大量未被发现的调控信息，母体遗传背景亦会对部分此类评分的变异产生影响。产前筛查结果通常被解读为生化指标或胎儿风险评估指标，该结果可能对风险模型的校准具有重要意义。
图：研究概述
更引人深思的不仅在于妊娠期性状具有可遗传性，更在于某些遗传效应似乎仅见于妊娠期。研究人员将上述妊娠期数据与来自日本生物样本库和台湾生物样本库的非妊娠女性数据集进行比较，利用贝叶斯分类和共定位分析鉴定具有妊娠特异性的基因位点。结果显示，在30种表型中，有7.8%（71/905）的高置信度信号具有妊娠特异性。这些基因位点在与胎儿发育、妊娠维持、生长调控及激素适应相关的通路中显著富集，其中IGF1、ESR1和PPARG等基因成为网络枢纽。ESR1参与了胚胎着床和胎盘血管重塑，并与孕期免疫调节以及代谢变化相关，表明妊娠是通过一套独特的遗传调控网络维持母体和胎儿间的动态平衡。
同时，研究还捕捉了妊娠遗传效应随时间的变化。针对在妊娠期及产后五个阶段多次检测的24项血常规指标分析发现，与血液表型相关的遗传变异中，18.7%（124/663）的关联变异位点显示出“基因型×妊娠时间”的交互作用，即某个变异位点的效应可能随患者所处阶段的不同而增强、减弱或发生偏移，该效应可能取决于患者是否处于妊娠早期、妊娠晚期、分娩期或产后阶段。例如，GSDMA基因变异对白细胞数量的影响随着孕期发生明显变化。该结果的重要之处在于提示妊娠并非女性健康研究中的单纯混杂因素，而是一种独特的生物学状态，具有其自身的遗传结构。
图：妊娠表型与常见疾病及药物使用之间的遗传相关性。
此外，研究人员还将妊娠期表型与日本生物样本数据库中的80种晚年疾病及药物使用特征进行了关联。遗传相关性分析和孟德尔随机化分析发现，妊娠期血糖特征与糖尿病风险存在关联，妊娠期肥胖、血脂水平及血压则与心血管结局存在关联。该结果支持了将妊娠视为生命早期心脏代谢应激测试的观点。进一步分析表明妊娠可能揭示了预先存在的遗传易感性，而非直接导致后续疾病的发生。
该研究首次构建了覆盖整个妊娠周期的动态遗传图谱，系统揭示了妊娠过程中的特异性遗传调控以及随时间变化的动态遗传效应。该研究重点并非在于预测当前的个体结局，而在于构建实现此类预测的未来架构，为母婴健康精准管理提供可计算的遗传框架。研究显示，常规产前数据不仅仅是妊娠状态的静态快照，如果与基因组学相结合，能有助于界定哪些个体正在正常适应、哪些个体已出现早期异常，以及哪些个体在分娩后较长时间内可能需要更密切的随访。
原文信息：
Liu, S., Zheng, H., Gu, Y.et al. Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02677-w
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