近日，中国食品药品检定研究院王军志院士领衔在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Mucosal immunity and vaccine development”的重磅综述文章：系统梳理了黏膜免疫的核心机制、黏膜疫苗的技术平台现状，并前瞻性地探讨了下一代黏膜疫苗开发面临的挑战与未来方向。
黏膜疫苗诱导的免疫应答
黏膜免疫：被疫情重新发现的第一道防线
人体的黏膜系统——包括呼吸道、消化道和泌尿生殖道——是病原体入侵的主要门户。然而长期以来，相较于全身性的体液免疫和细胞免疫，黏膜免疫的重要性并未得到充分重视。
新冠疫情的暴发彻底改变了这一局面。文章指出，新冠病毒主要通过呼吸道黏膜侵入人体，这使得科学家们深刻认识到：仅在血液中产生抗体远远不够，在病原体进入人体的第一站——黏膜表面建立起有效的免疫屏障，才是阻断感染传播的关键。
黏膜免疫的核心在于分泌型免疫球蛋白A（slgA）和组织驻留记忆T细胞（TRM）。slgA能够在黏膜表面中和病原体，阻止其黏附和入侵；而TRM细胞则长期驻扎在黏膜组织中，一旦再次遭遇相同病原体，能够迅速激活并发挥效应功能。
值得注意的是，研究发现从健康接种者或康复者鼻腔黏膜中纯化的slgA，其中和能力比血清中的IgG和IgA抗体高出多达100倍。这一惊人数据凸显了诱导黏膜免疫应答的巨大潜力。
黏膜疫苗：优势与困境并存
与传统肌肉注射疫苗相比，黏膜疫苗具有显著优势：不仅能激发全身系统性免疫应答，还能在局部黏膜组织产生强大的保护性免疫，有效阻断病原体在黏膜入口处的入侵。 此外，黏膜接种操作简便、无创，更容易被大众接受。
然而，现实情况却不容乐观。截至目前，美国FDA仅批准了9款用于人类的黏膜疫苗，其中8款为口服制剂，仅有1款（FluMist流感减毒活疫苗）采用鼻喷给药方式。这些获批疫苗几乎全部基于传统的减毒活疫苗或灭活全菌疫苗平台。
技术平台的多元化突破
黏膜疫苗开发的技术平台与多种接种途径
文章详细梳理了黏膜疫苗的多种技术平台发展现状：
病毒载体疫苗是目前最受关注的策略之一。康希诺生物的Convidecia AirM（吸入式Ad5-nCoV）是全球首款获批的吸入式新冠疫苗，通过雾化吸入方式给药，已在临床试验中展现出良好的加强免疫效果。印度Bharat Biotech公司开发的iNCOVACC（BBV154）是一款基于黑猩猩腺病毒载体的鼻喷疫苗，在涉及约3160名参与者的III期临床试验中表现出优异的安全性和免疫原性。
蛋白亚单位疫苗方面，伊朗Razi疫苗研究所开发的RAZI-COV PARS含有新冠刺突蛋白与RAS-01佐剂系统，已获得紧急使用授权。
脂质纳米颗粒（LNP）和聚合物纳米颗粒等非病毒递送系统也在快速发展。壳聚糖、PLGA等生物相容性材料被用于包裹抗原，保护其免受酶降解并促进黏膜吸收。
仿生纳米颗粒系统如病毒样颗粒（VLP）、外膜囊泡（OMV）等，因其模拟天然病毒的形态和免疫特性，成为极具潜力的黏膜递送平台。
先进的黏膜佐剂与非病毒递送系统
挑战犹存：安全性与有效性需平衡
尽管前景广阔，黏膜疫苗的开发仍面临多重挑战。
首先是安全性问题。某些强效黏膜佐剂虽然免疫增强效果好，但存在神经毒性风险，曾导致临床试验中出现贝尔氏麻痹病例。如何在保持免疫效力的同时降低毒性，是佐剂设计的核心难题。
其次是递送效率问题。口服疫苗面临胃酸和消化酶的降解威胁，鼻喷疫苗则需要克服黏液屏障和纤毛清除作用。肠溶胶囊、微球技术和黏膜黏附材料正在为解决这些问题提供新思路。
此外，临床评价方法的标准化也是一大瓶颈。目前尚缺乏统一的黏膜免疫检测标准和采样流程，使得不同研究之间的结果难以直接比较。
未来展望：从替代方案到基础战略
下一代黏膜疫苗开发的前景展望
文章认为，黏膜免疫正进入一个技术与认知必须同步推进的关键阶段。随着对黏膜免疫调控机制的深入理解，以及材料科学、纳米技术的持续创新，黏膜疫苗有望从传统注射疫苗的补充方案，逐步演变为疾病预防和干预的基础性策略。更深层次的黏膜免疫调节机制研究，不仅有助于优化单个疫苗平台，更有望重塑我们对屏障组织免疫保护的认知，这一领域的突破将对传染病防控乃至其他黏膜相关疾病的治疗产生深远影响。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02687-4
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