Nature | 脂肪肝“教唆”下的生长模式切换——结直肠癌肝转移异质性的新视角|变性|结直肠癌|胶原|脂肪肝|脯氨酸|蛋白

撰文|咸姐

结直肠癌（CRC）患者经常发生肝转移，即便处于相同的肿瘤分期和治疗条件下，CRC肝转移患者的生存结局却存在天壤之别。这种差异的病理学基础，在于两种截然不同的组织学生长模式——“替代型”（replacement）与“包裹型”（encapsulated，旧称促纤维增生型）转移灶。前者以肿瘤细胞取代肝细胞、保留肝血窦网络并“劫持”现有血管为特征，预后极差，患者5年总生存率不足44.2%；而后者则被一层细胞外基质构成的纤维化边缘所包裹，预后相对良好，5年生存率可达73.4%【1,2】。然而，究竟是什么因素驱动了患者形成哪种类型的转移灶至今悬而未决，也直接阻碍了针对高危人群的精准干预策略的开发。

近日，来自比利时VIB癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt团队在Nature杂志在线发表题为Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC的文章，首次发现未接受治疗的CRC肝转移患者中，伴有肝脂肪变性者出现预后极差的“替代型”转移灶的比例显著更高，而这是因为脂肪变性促进脂肪酸氧化，通过乙酰化修饰增强MYC蛋白稳定性，进而激活脯氨酸合成通路（关键酶P5CS），为胶原蛋白（COL1A1）生产提供原料，从而驱动替代型转移灶的生长，靶向MYC、P5CS或COL1A1均可抑制该转移灶的形成与进展。这些发现不仅将代谢微环境、癌基因活性与细胞外基质重塑三大生物学过程有机串联，更为基于肝脂肪含量或转移生长模式的患者分层治疗提供了理论依据和临床线索。

为了探寻驱动结直肠癌肝转移组织病理学异质性的因素，本文研究人员聚焦于两个独立的未接受过系统性治疗的CRC患者队列（荷兰伊拉斯姆斯医学中心155例及德国哥廷根大学医学中心51例）。通过将患者特征（包括年龄、性别、体重指数及肝脏组织学脂肪变性）与临床、放射学和病理学参数进行多变量逻辑回归分析，结果显示，疾病严重程度与替代型转移的发生存在相关性。更重要的是，在所有患者特征中，肝脏脂肪变性是唯一一个与替代型转移发生率显著增加独立相关的变量。

随后，研究人员将通常主要形成包裹型转移的小鼠CMT93结直肠癌细胞经脾脏注射到经高脂饮食诱导产生肝脂肪变性的小鼠及对照饮食小鼠体内，结果发现高脂饮食小鼠不仅转移总面积增加、生存期缩短，而且其肝脏中替代型转移的发生率显著增加。同时，实验证实，脂肪肝中局部富集的脂源性脂肪酸是促进替代型转移发生的关键驱动因素，而非全身循环脂质水平的变化。脂肪酸补充普遍促进了CMT93肿瘤球体及患者来源类器官（PDO）的生长，而这是通过促进脯氨酸的合成来实现的。小鼠模型也显示，无论饮食如何，包裹型转移灶中的脯氨酸水平及P5CS（脯氨酸代谢通路关键酶吡咯啉-5-羧酸合成酶）表达均无明显变化，但替代型转移灶中则显著升高。由此表明，肝脂肪变性驱动的脂肪酸供给，在替代型转移灶中特异性地促进了脯氨酸的从头合成，提示这一代谢适应性改变可能是替代型转移发生的关键特征之一。此外，将P5cs沉默的CMT93细胞注入有或无脂肪肝的小鼠体内后，沉默P5cs完全阻断了脂肪肝所诱导的替代型转移增加；相反，在对照饮食小鼠中过表达P5cs则使替代型转移的发生率几乎提高了三倍。证明脯氨酸合成不仅是替代型转移发生的必要条件，而且其单独上调即足以驱动该转移模式的形成。

进一步地，研究结果显示，脂肪酸促进的脯氨酸合成，可驱动癌细胞自身产生I型胶原蛋白，这是替代型转移发生的关键下游事件。值得一提的是，胶原合成必须依赖脯氨酸的同步上调，单纯提供胶原或过表达COL1A1均不足以替代这一代谢需求。脯氨酸的生物合成需要P5CS，该酶催化谷氨酸转化为吡咯啉-5-羧酸，后者再由吡咯啉-5-羧酸还原酶1或2（PYCR1或PYCR2）进一步转化为脯氨酸。利用ChEA转录因子数据库预测，研究人员证实MYC是同时调控P5CS、PYCR1、PYCR2和COL1A1的共同转录因子。深入实验表明，脂肪酸处理可提高CMT93球体、PDO及脂肪肝小鼠转移灶中MYC的蛋白水平，且这一上调并非源于mRNA增加，而是通过提升细胞内乙酰辅酶A含量，增强MYC蛋白K323位点的乙酰化修饰，从而抑制其降解、延长半衰期。沉默Myc或使用MYC抑制剂可阻断脂肪酸诱导的脯氨酸合成、胶原生产及球体生长，而外源胶原可挽救该缺陷；MYC过表达则足以在不添加脂肪酸的情况下模拟上述效应。体内实验同样证实，沉默Myc减少脂肪肝小鼠的替代型转移，而MYC过表达增加对照小鼠中的替代型转移。这些结果表明，肝脂肪变性提供的脂肪酸通过增强MYC蛋白的乙酰化修饰来稳定MYC，进而转录激活整个脯氨酸合成与胶原生产的基因网络，构成促进替代型转移发生的关键分子开关。值得一提的是，研究人员还同时使用了小鼠MC38和CT26的肿瘤球体及肝转移模型——这两种模型本身即可形成替代型转移，证实沉默P5cs或Col1a1均显著减少了肝脏中替代型转移灶的形成，并且伴随转移灶内脯氨酸水平、P5CS表达及线性化胶原含量的明显下降。该机制在三种小鼠模型中表现一致，表明阻断脯氨酸合成或胶原生成均可有效抑制替代型转移的发生与生长，证实MYC-脯氨酸-胶原轴在替代型转移维持中发挥关键作用。与此同时，将该机制发现拓展至临床患者样本，研究人员发现，以替代型转移为主的患者其胶原编码基因表达升高，且脯氨酸相关基因集显著富集。利用空间代谢组学对患者来源异种移植模型（PDX）及两组独立临床队列的CRC肝转移组织进行检测，发现无论患者肝脏是否伴有脂肪变性，替代型转移灶中的脯氨酸水平均显著高于包裹型转移灶；且在脂肪肝背景下，替代型转移灶中胶原沉积和线性化胶原也明显增多。替代型转移灶中P5CS、COL1A1和MYC的蛋白表达水平均高于非脂肪肝背景下的包裹型转移灶。

最后，研究人员系统评估了MYC抑制在不同转移模式中的差异化疗效及其对患者分层的潜在指导意义。在动物模型中，MYC抑制剂MYCi975可显著抑制MC38和CT26替代型转移的生长，但对对照饮食下主要形成包裹型转移的CMT93模型无明显效果。在18种PDO中，MYC抑制对来源于替代型转移的PDO及经脂肪酸处理的包裹型PDO均有效，而对未处理包裹型PDO效果有限；该效应在替代型转移的PDX模型中也得到验证。此外，研究人员回顾性分析了MYC抑制剂OMO-103的I期临床试验数据，发现肿瘤对OMO-103的响应与给药剂量无显著相关性，但与患者的肝脏脂肪含量呈显著正相关。由此提示，MYC抑制剂对替代型转移具有选择性杀伤作用，并且患者肝脏脂肪含量——可能同时反映替代型转移的存在——有望成为筛选MYC抑制剂优势人群的潜在分层标志物。

综上所述，本研究首次确定了不良预后型替代性肝转移的发生与初治患者生理状态之间的因果关系，发现肝脂肪变性通过脂肪酸氧化增强MYC乙酰化修饰及稳定性，进而驱动了脯氨酸和胶原的合成，并证实这两者对于替代性转移的发生和生长至关重要（图1）。靶向MYC、P5CS或COL1A1可选择性抑制替代型转移，且临床数据提示肝脏脂肪含量有望成为MYC抑制剂治疗的优势人群筛选标志物。这项研究无疑为理解CRC肝转移异质性提供了代谢层面的全新视角，并为改善高危患者预后指明了潜在的治疗策略。

图1

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10686-2

制版人：十一

参考文献

1. Höppener, D. J. et al. Histopathological growth patterns and survival after resection of colorectal liver metastasis: an external validation study.JNCI Cancer Spectr. 5, pkab026 (2021).

2. Vermeulen, P. B. et al. Liver metastases from colorectal adenocarcinomas grow in three patterns with different angiogenesis and desmoplasia.J. Pathol.195, 336–342 (2001).

学术合作组织

（*排名不分先后）