点击卡片 关注我们
摘要：布洛芬是一种广泛使用的非甾体抗炎药（NSAID），具有解热、镇痛和抗炎作用，是世界卫生组织和美国食品药品监督管理局唯一共同推荐的儿童（六个月以上）退烧药。本文从布洛芬的发展史、合成方法、体内代谢路径及用药注意事项四个方面全面阐述布洛芬的特点，旨在增强公众的用药安全意识，并促进科学合理地使用此类药物。通过了解布洛芬的科学背景和药理信息，公众可以更好地管理自身健康，同时减少用药不当带来的风险。
关键词：布洛芬、发展历史、合成方法、代谢路径、用药注意事项
1.引言
布洛芬（Ibuprofen），化学名称：2-(4-异丁基苯基)丙酸或对异丁苯丙酸；商品名：异丁苯丙酸、芬必得（布洛芬缓释剂）、大亚克芬（布洛芬缓释剂）、异丁洛芬、拔怒风、炎痛停等。布洛芬是一种常见且使用广泛的非甾体、非处方（OTC）药，其解热镇痛抗炎作用显著，可治疗包括感冒引起的发热、牙痛、偏头痛、咽喉痛、痛经和类风湿性关节炎等疾病[1-2]。布洛芬也是世界卫生组织和美国食品药品监督管理局唯一共同推荐的儿童退烧药，是世界上公认的儿童首选抗炎药[1-3]。在相同剂量下，布洛芬药物作用比传统的阿司匹林更强，副作用更小，被称为“超级阿司匹林”。与扑热息痛相比，布洛芬的解热镇痛效果更强，且具有消炎作用，其使用范围更广。因此，布洛芬的合成、应用研究和药理学研究等成为广大研究人员和公众的重点关注领域之一。自1962年首次发现以来，经过60多年的发展，布洛芬已成为非甾体类药物中销量巨大的药品。据报道，2023年市场价值约为6.9亿美元[4]，年产量约4.6万吨，我国是全世界布洛芬的第一大生产国和出口国，年产量占全世界的一半[4-5]。
虽然布洛芬使用方便、产量大和应用广泛，但这种亲切的药物也潜藏危险，不当使用可能会对健康造成严重损害。人类在使用布洛芬的历史上，从发现其活性成分到认识药物机制，经历了一段波澜壮阔的探索之路，这些探索为当前和未来药物的研发和生产提供了重要启示。现今，布洛芬的主要制剂已包括布洛芬片/胶囊、缓释片/胶囊、颗粒剂、乳膏和口服液等，但是许多公众对这些不同制剂药品没有系统性的了解。并且，国家“十四五”发展规划中，人民健康被确定为重要研究领域[6]。因此，本文从布洛芬的发展史、合成方法、体内代谢路径及用药注意事项四个方面全面阐述布洛芬的特点，以期增强公众的用药安全意识，并促进科学合理地使用此类药物。
2.布洛芬的发展史：从实验室到临床
20世纪50年代，类风湿性关节炎的治疗需求激增。最初的抗炎药物，如：可的松（类固醇药物）、保泰松和大剂量阿司匹林三种药物虽然有效，但常伴有严重的副作用，包括伤害肠道、脑部出血和伤肝等[3,7]。美国、英国和瑞士的大型药企急需一种高效、低副作用的“超级阿司匹林”，希望既能缓解疼痛，又能减少药物引起的副作用。为了寻找更安全有效的替代品，科学家们开始进行大量的研究和实验。1953年，英国博姿（Boots）公司Stewart Adams（斯图尔特·亚当斯，1923—2019，图1）团队在诺丁汉郊区一栋维多利亚时代（十九世纪）的旧楼房中开启了寻找“超级阿司匹林”的研究[1,3]。项目初期仅有Colin Burrows（科林·伯罗斯）一位成员，随后有机化学家John Nicholson（约翰·尼科尔森，1925-1983，图1）加入了研究团队，研究的前六年在极为简陋实验条件中进行，但他们依然坚定前行[1]。
图1. 布洛芬合成团队；John Nicholson（a），Stewart Adams（b）和Colin Burrows（c）[1]
为找到“超级阿司匹林”，他们首先选择了阿司匹林类似物，包括水杨酸盐和邻苯二甲酸盐等。由于此前从未研究过此类化合物，人们非常乐观，实验研究也证明其是比阿司匹林更有效的药物。但是毒性比阿司匹林更高，Stewart Adams将这段时间描述为他们的第一次“Major Disappointment”[7-8]。虽然未能找到更好的非甾体抗炎药（NSAID），但是他们于1955年改进了Wilhelmi发现的豚鼠紫外线红斑测定法用于鉴定药物抗炎活性[1]，逐渐建立了系统性的抗炎活性评价方法。同时，他们发现阿司匹林的羧基在抗炎作用中至关重要。于是，在John Nicholson带领下合成了超过600种含羧基和苯氧羧基的化合物[1,3]，这组化合物最初由Boots公司作为除草剂生产[1,9]。1958年，他们发现了2种在小鼠实验中具有潜在抗炎活性的苯氧羧酸类化合物，编号为BTS 7268（2-(4-乙基苯氧基)丙酸）和BTS 8402（2-(4-苯基苯氧基)丙酸）的两个化合物均具有比阿司匹林更优的抗炎活性，成为重点研究对象（图2，序号1）。特别地，BTS 8402的抗炎活性是阿司匹林的6 ~ 10倍，但在动物实验中发现BTS 8402（或乙酯化产物）即使在1.8 g/d的剂量下也对类风湿性关节炎的治疗无效，这意味着研究团队7年的耕耘要就此作废（图2，序号2）[1,3]，Stewart Adams不禁怀疑最初的研究是基于一个错误的假设而开展，未来已迷失方向。
图2. Boots开发的取代苯氧基丙酸、苯乙酸和丙酸的药理活性；活性与阿司匹林= 1进行比较
事物发展总是螺旋式上升，就在团队一筹莫展时，Stewart Adams采用了Randall和Selitto于1957年新发表论文介绍的镇痛活性测定技术（Randall-Selitto测试法）[10]，该技术通过对大鼠发炎爪子施加压力，观察其逃跑或挣扎反应来测试镇痛药的有效性，被认为是评估镇痛药物影响疼痛组织对机械压力刺激反应阈值变化的经典工具。结果发现，BTS 8402（图2，序号2）的镇痛活性仅与阿司匹林相当，而退热活性更低。基于此，他们推测药物具有抗风湿活性的必要条件是同时具备镇痛、解热和抗炎三重活性。重新测试之后，他们发现苯基烷酸具有这些特性[1,9]。实际上，在这之前他们就发现4-联苯基烷酸（图2，序号2）具有非常优异的抗风湿活性，但会导致胃肠道溃疡，出于安全的担忧，当时就暂停了这个方向的研究。并且，随后的另一次决策中，他们还是做出了错误的选择，导致团队至少多耗费了3年的时间[1,11]。
基于Randall-Selitto测试法的结果，他们决定开发活性稍弱的苯乙酸，这同样是出于对安全性的担忧（丙酸导致溃疡），因为根据当时可用的毒理学数据，似乎可以从这个活性较弱的组中选出更安全的候选药物。从John Nicholson合成的苯乙酸中，发现三个化合物具有Stewart Adams寻求的三重治疗活性（图2，序号3-5）。在临床实验中，对位有叔丁基的BTS 10335（图2，序号3）的可有效治疗类风湿性关节炎，但会引起患者严重皮疹；同样，对位有环己基的BTS 10499（图2，序号4）的疗效更显著，但依然有20%的皮疹引发率，不得不被舍弃[3,12]。对位有异丁基的BTS 11654（异丁芬酸；图2，序号5）的）在临床实验中证实具有抗风湿活性且不会引发患者皮疹，但进入市场使用后，英国的一些患者出现肝毒性。值得注意的是，Barrie Lessel等在动物实验中未发现异丁芬酸（BTS 11654）的肝毒性证据，并且也未发生在日本人身上，原因至今未明[1,13]。
图3. Boots公司抗炎药物的历史和发展概述
与此同时，Eric Cliffe等采用同位素示踪法对比研究了4-取代苯乙酸与4-苯基丙酸的生物分布，研究发现4-取代苯乙酸在体内分布更广泛，并在许多器官中积累，但程度远不及4-苯基丙酸[1,14]。并且，发现一些苯乙酸化合物在动物体内血浆中的半衰期非常长，而这些化合物致溃疡作用在全身发生，而不是局部发生（这是一个完全出乎意料的新发现），这减缓了丙酸导致胃溃疡的早期担忧[1,15-16]。因此，Stewart Adams团队着手研究丙酸类化合物，然而有药理活性的丙酸类化合物很多，他们花了近三年时间对大量备选化合物进行筛选[1,17]。1961年12月终于找到具有三重治疗活性的那个化合物，编号BTS 13621（对异丁苯丙酸），也就是后来的布洛芬（图2，序号6）被选中进一步进行临床实验。Boots公司将布洛芬在内的系列化合物申请专利，并于1964年9月获得英国专利授权。1966年，风湿性关节炎患者治疗临床实验在英国爱丁堡启动[1]，三周的临床数据表明，布洛芬活性是阿司匹林的三倍左右（与实验预测不同），对于易患胃肠道溃疡的患者也非常友好，副作用小。
1969年，布洛芬在英国获得生产许可，被列为风湿性疾病的处方药进行售卖[3,18]。最初建议剂量为0.6-0.8 g/d，但是治疗效果不大；而后临床医生根据经验增加到1.2 g/d，之后又提高到现在普遍使用1.2-2.4 g/d。1970年，在伦敦皇家医学院举办首届布洛芬研讨会。1974年，获批在美国作为处方药销售，商品名为Motrin，每日建议用药量为1.2 g，每日用量上限为3.2 g。整个1970年代，他们还将布洛芬用于研究治疗一系列疼痛疾病，包括头痛、牙痛和痛经等，扩展了布洛芬的应用范围[3,18]。1981年，布洛芬专利到期，世界各国开始广泛生产。1983年，英国批准布洛芬非处方药上市并注册Nurofen™ 商标。同年，Stewart Adams从Boots公司退休[18]。1984年，美国批准布洛芬非处方药。1999年，中国批准了布洛芬作为非处方药销售[3,19]。至此，布洛芬走入寻常百姓家，成为了家庭常备药。2019年，Stewart Adams逝世，享年95岁。
回顾布洛芬的整个发展历程，Stewart Adams团队共测试了超过1500种化合物，经历了无数次失败，并且一些候选物已进入临床实验而失败。在药理未知的情况下，整个研发过程经历了15年，是他们打破常规、严谨求实和坚韧不拔的品质换来布洛芬问世。目前，布洛芬被制成超过50种制剂，是公认最安全的非甾体抗炎药。
3.布洛芬的合成方法：化学与工业的完美结合
John Nicholson为该项目合成了超过1500种化合物，也是他首次合成了布洛芬。最初，由苯乙酸侧链的简单甲基化合成（图4）[1]。
图4. 最初的布洛芬合成方法
随后进行了合成条件优化，并率先获得了工业化合成路线——Boots法[1,20]。该方法以异丁基苯为原料，通过6步反应，包括异丁基苯与乙酰氯在AlCl3催化下发生傅列德尔-克拉夫茨反应（傅-克酰基化反应，Friedel-Crafts Acylation）和异构化等，制备获得布洛芬（图5a）。操作流程相对复杂、使用强碱、废弃物多且收率低。1992年，Hoechst公司和Boots公司联合研发，使用可回收的HF替代AlCl3改进了该过程[1]。此外，合成过程使用简单的一氧化碳（CO）插入方法完成（图5b），无水解或脱水，通过三步直接合成了布洛芬，被称为“BHC”法，该方法是“原子经济”的典范，也因此获得了美国环境保护署颁发的1997年总统绿色化学挑战奖，国外多数药企均采用该方法生产布洛芬[20]。
图5. 常见的布洛芬工业化合成路线
我国主要采用芳基1, 2-迁移重排法合成布洛芬（图5c），该方法共涉及4步，具有产率高、安全性好和重排催化剂价廉易得且无毒等优点[3]。当然，也有一些他的方法被相继报道，如：2014年，麻省理工学院（MIT）的David R. Snead和Timothy F. Jamison改进了Boots法，以异丁苯和丙酰氯为原料使用多步连续反应生产布洛芬（图6）[21]。布洛芬在3 min内从其基本结构单元组装而成，从起始材料到目标化合物的每一步平均产率超过90%。如今，以“绿色化学”为基础的可持续发展理念越来越深入人心，鉴于当前方法均存在选择性较低和产生“三废”问题；未来，通过对合成路径的优化与简化、开发绿色化学合成方法、利用微反应器技术和开发生物合成途径等合成工艺，将会进一步优化和提升布洛芬生产技术，满足市场需求，同时为环境保护和可持续发展做出贡献。
图6. 布洛芬连续流动技术的合成策略[15]
4.布洛芬的体内代谢路径：知其然知其所以然
布洛芬是一种非对映异构体手性药物，包括R-(-)-布洛芬和S-(+)-布洛芬（图7）。布洛芬的体内代谢路径于1969年被发现[1]，研究表明该药物的大部分药理活性形式来自其S-对映体，该对映体可抑制前列腺素的合成。临床上使用的主要为外消旋体(±)，但是只有S-构型的对映异构体具有药用活性；单独使用S-(+)-布洛芬的药效更高，且毒副作用更小。1970年代，报道了无活性R-对映体向活性S-对映体的单向酶促转化过程，大约40% ~ 60%的R-(-)-布洛芬在肝脏中代谢为S-(+)-布洛芬形式（图7）[22]。S-(+)-布洛芬抑制环氧合酶（COX）活性（COX-1和COX-2酶，负责前列腺素的合成）减少前列腺素及其他炎症介质的合成和释放，并加剧炎症反应介导的神经元死亡，从而产生镇痛、抗炎作用[1,19]。另外下丘脑中前列腺素浓度降低，减弱了对下丘脑体温调节中枢的刺激，使得体温恢复正常水平。因此，布洛芬能够有效降低发热，提高患者的舒适感。
图7. 人体内R-(-)-布洛芬转化为S- (+)-布洛芬的路径
5.用药注意事项：安全有效才是王道
布洛芬是一种广泛使用的解热、镇痛、抗炎药，临床上主要用于治疗关节痛、神经痛、痛经和发热疾病 等。目前，我国有13种布洛芬制剂被列为非处方药，安全性较高。市场上的布洛芬药剂包括布洛芬片/胶囊、缓释片/胶囊、颗粒剂、乳膏和口服液等。公众在使用时需注意以下几点[23-25]：
(1)布洛芬胶囊/片主要用于解热退烧。
(2)布洛芬的各种剂型（胶囊、片剂、缓释胶囊等）都可以用于解热和缓解疼痛。但布洛芬缓释胶囊/片主要用于缓解疼痛，尤其是运动引起的肌肉疼痛[23]。
(3)混悬液和颗粒剂主要用于6个月以上儿童，剂量小且易于吞咽，使用前需摇匀混悬剂。
(4)布洛芬大约在1 h内起效，药效持续6 h ~ 8 h，适用于6个月以上的儿童和成人。
(5)当体温超过39.2 °C时，布洛芬比同等剂量的对乙酰氨基酚更有效，且退热时间更长。
(6)以下人群应慎用或禁用布洛芬：1）孕妇和哺乳期妇女；2）胃肠道溃疡患者；3）肾功能不全患者；4）肝功能不全患者；5）凝血功能障碍患者[25]。
(7)成人布洛芬用药量不应超过2.4 g/d（国外建议3.6 g/d），且严格控制间隔4～6 h/次，儿童（肝脏发育不完全）按5 mg/kg ~ 10 mg/kg/次[24]。。布洛芬用于解热连续服用不得超过3 d，用于镇痛连续服用不得超过5 d。
总而言之，布洛芬是一种疗效显著且应用广泛的非处方药，但不是“万能药”。在使用布洛芬之前，应充分了解其作用、禁忌和注意事项，以用药确保安全有效。
6.结语
回顾从抗炎药研发到发现布洛芬这波澜壮阔的15年探索之路，我们会佩服Stewart Adams团队打破常规、严谨求实和坚韧不拔的品质，也会了解一个安全有效的药物来之不易。就是有了科学家们的坚持，才有了如今价廉易得、广泛使用和居家安全使用的各剂型布洛芬。布洛芬的合成与临床应用经历了多次科学创新和医疗突破，这些探索为未来药物的研发和生产提供了重要启示。本文从布洛芬的发展史、合成方法、体内代谢路径及用药注意事项四个方面全面阐述布洛芬的特点，旨在增强公众的用药安全意识，并促进科学合理地使用此类药物，减少用药不当带来的风险。
参考文献
[1] Rainsford K D. ed. Ibuprofen: discovery, development and therapeutics[M]. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2015: 1-602.
[2] Li Q, Liu M J, Jiang M F. et al. Photo-induced 1, 2-aryl migration of 2-chloro-1-arylpropanone under batch and flow conditions: Rapid, scalable and sustainable approach to 2-arylpropionic acids[J]. Chin Chem Lett, 2024, 35(2): 108576.
[3] 张霄鹏, 徐志. 布洛芬的合成及应用研究进展[J]. 国外医药(抗生素分册), 2020, 41(5): 404-410.
[4] Global Market Insights. Ibuprofen APl market - by type (standard Ibuprofen, high potency Ibuprofen), application (headache, arthritis, fever, dental pain), end-use (pharmaceutical & biopharmaceutical companies, CDMOs, global forecast (2024 - 2032) [EB/OL]. 2024-04-16 [2024-06-06]. https://www.gminsights.com/industry-analysis/ibuprofen-api-market.
[5] ChemAnalyst. Ibuprofen market analysis: Industry market size, plant capacity, production, operating efficiency, demand & supply gap, type, end-use applications, distribution channel, regional demand, company share, manufacturing process 2015-2034[EB/OL]. 2024-03-12 [2024-06-06]. https://www.chemanalyst.com/industry-report/ibuprofen-market-3151.
[6] 国务院办公厅. 国务院办公厅关于印发“十四五”国民健康规划的通知[EB/OL]. 2022-04-27 [2024-06-06]. https://www.gov.cn/gongbao/content/2022/content_5695039.htm?eqid=a14e56ee0001f0110000000264741cc4.
[7] Robinson J. The man who discovered ibuprofen [EB/OL]. 2016-02-02 [2024-06-06]. https://pharmaceutical-journal.com/article/news/the-man-who-discovered-ibuprofen.
[8] Robinson J. Stewart Adams (1923-2019) [EB/OL]. 2019-02-21 [2024-06-06]. https://pharmaceutical-journal.com/article/opinion/stewart-adams-1923-2019.
[9] Nicholson J S, Bindra J S, Lednicer D. Chronicles of drug discovery[M]. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1982: 149-171.
[10] Romer D. Pharmacological evaluation of mild analgesics[J]. Br J Clin Pharmacol, 1980, 10(S2): 247S-251S.
[11] Adams S S. The propionic acids: a personal perspective[J]. J Clin Pharmacol, 1992, 32(4): 317-323.
[12] Rainsford K D. Fifty years since the discovery of ibuprofen[J]. Inflammopharmacology, 2011, 19(6): 293-297.
[13] Rainsford K D. ed. Ibuprofen: pharmacology, therapeutics and side effects[M]. New York: Springer Science & Business Media, 2013: 1-290.
[14] Flower R J, Gryglewski R, Herbaczńska-Cedro K, et al. Effects of anti-inflammatory drugs on prostaglandin biosynthesis[J]. Nat New Biol, 1972, 238(82): 104-106.
[15] Adams S S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, plasma half-lives, and adverse reactions[J]. The Lancet, 1987, 330(8569): 1204-1205.
[16] Stevens E A. NSAIDs, Plasma Half-Lives, And Adverse Reactions[J]. The Lancet, 1988，331(8581): 355-356.
[17] Adams S S, Cobb R. A possible basis for the anti-inflammatory activity of salicylates and other non-hormonal anti-rheumatic drugs[J]. Nature, 1958, 181(4611): 773-774.
[18] 郑晓慧, 魏钊, 黄劲嵩, 等. 布洛芬研发历史及其教育价值[J]. 化学教育(中英文), 2023, 44(19): 116-122.
[19] 关键.“超级阿斯匹林”——布洛芬(芬必得)的研发历史和在中国的发展[J]. 继续医学教育, 2005, (3): 82-84.
[20] Ha M W, Paek S M. Recent advances in the synthesis of ibuprofen and naproxen[J]. Molecules, 2021, 26(16):4792.
[21] Snead D R, Jamison T F. A three‐minute synthesis and purification of ibuprofen: Pushing the limits of continuous‐flow processing[J]. Angew Chem Int Ed, 2015, 54(3): 983-987.
[22] Rudy A C, Knight P M, Brater D C, et al. Stereoselective metabolism of ibuprofen in humans: administration of R-, S-and racemic ibuprofen[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1991, 259(3): 1133-1139.
[23] 中国医师协会呼吸医师分会, 中国医师协会急诊医师分会, 林江涛, 等. 普通感冒规范诊治的专家共识[J]. 中国急救医学, 2012, 32(11): 961-965.
[24] 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会, 等. 解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(03): 161-169.
[25] 中国国家卫生健康委能力建设和继续教育中心疼痛病诊疗专项能力提升项目专家组. 非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病中国指南[J] . 中华医学杂志, 2023, 103(39) : 3088-3102.
声明：
1. 版权：推送内容仅供学习交流分享使用，无任何商业用途，如有侵权，请联系后台删除或修改，感谢支持。
2. 投稿：非常欢迎各位老师在公众号上介绍课题组前沿或经典研究成果！后台或邮箱联系即可！
3.合作：本平台可推广学术会议、培训或科研产品，具体事宜可联系后台。
热门跟贴