传统、偏向、双靶点GLP-1RA如何选？简单几问答疑解惑！|glp|发生率|受体|安慰剂|心血管疾病|耐受性

*仅供医学专业人士阅读参考

肥胖是一种慢性、易复发且进行性发展的疾病，可导致心血管疾病、2型糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等严重健康后果[1]。在此背景下，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为代谢疾病的重要治疗手段[2]，已被《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》等多个指南推荐用于肥胖的治疗[2]。目前市面上各类GLP-1类药物陆续上市，机制各有侧重[2-6]。

传统GLP-1RA药物多为单靶点制剂，多靶点GLP-1RA也正在成为重要的研发方向。与此同时，靶点扩增并非唯一优化思路，近年来，偏向激动剂逐渐受到新药研发者的关注，经过微调的激动剂有可能会改善现有疗法[7]。例如：

在疼痛管理领域，研究者正致力于开发G蛋白偏向型μ-阿片受体激动剂，以期在保留镇痛效应的同时减少呼吸抑制、便秘等不良反应；

在精神疾病领域，偏向型激动策略被用于优化多巴胺和血清素受体的信号选择性，以提升疗效并减少致幻体验或解离症状等副作用[5,6]。

这些探索表明，偏向性机制带来“精准调控”成为新药研发的重要方向之一。在减重领域，偏向性机制药物有哪些特点？它和双靶点、传统GLP-1RA有哪些不同？本篇将通过8个常见问题，梳理三类GLP-1RA机制的特点，并汇总热门GLP-1RA周制剂在中国人群中开展的Ⅲ期临床研究核心数据。

*考虑到临床实践对药物获益深度的关注，本文选取的疗效数据均为相关Ⅲ期研究中的国内可及剂量下的最长治疗时间结果，旨在全景呈现各药物在国人中的最大减重潜力，为临床医生提供严谨的循证医学参考。

Q1: 单靶点、多靶点、偏向性GLP-1RA，各是什么？有哪些特点？

单靶点：是一类传统GLP-1RA，通过激活GLP-1受体，从而产生包括抑制下丘脑食欲中枢、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应，发挥减重作用[2]。这类药物在激活受体时，会同时激活环磷酸腺苷（cAMP）和β－抑制蛋白（β-arrestin）这两条通路。其中，β－抑制蛋白的募集可能会导致受体脱敏，可能会对药物的长效减重与降糖疗效产生影响[1]。

多靶点：这类药物的机制在于同时激活GLP-1受体和其他受体。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体激动剂、GLP-1/GCG（胰高血糖素）双受体激动剂，以及结合了GLP-1、GIP和GCG的三受体激动剂[5,6]。

偏向性：新一代偏向型GLP-1RA基于2012年诺贝尔化学奖——G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究的深入理解[4]，与传统GLP-1RA的核心区别在于，受体下游信号激活模式不同：药物在结合GLP-1受体后，选择性地优先激活G蛋白并促进cAMP的生成，同时减少β-arrestin的募集[7]。这种“信号偏向”能够减少GLP-1受体的内化与降解，使受体能持续停留在细胞表面，实现更长时间的信号传导[7]。临床前研究发现，偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽与人GLP-1受体的结合亲和力（Kd值）是非偏向型药物的10倍[7]。

Q2: 偏向性GLP-1RA代表药物埃诺格鲁肽，国内Ⅲ期SLIMMER临床试验结果如何？

埃诺格鲁肽国内Ⅲ期临床试验SLIMMER研究，是一项在中国36个医疗中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入664例超重或肥胖患者，为目前国内最大规模GLP-1超重/肥胖Ⅲ期临床研究*。该研究旨在评估每周一次皮下注射新型偏向性GLP-1RA——埃诺格鲁肽在超重或肥胖成年受试者中的疗效与安全性[1]。*截至2026年8月

图1. SLIMMER试验研究设计

在减重效果方面：48周时，埃诺格鲁肽的减重效果显著，其中2.4 mg组体重降幅达15.4%（安慰剂校正后为15.1%），1.2 mg、1.8 mg组则分别实现9.9%、13.3%的体重降幅，安慰剂校正后分别为9.6%、13.0%；三个剂量组的绝对体重下降分别为9.0 kg、12.1 kg和13.8 kg，减重效果呈现明确的剂量依赖性特征[1]。

图2. 48周时，埃诺格鲁肽的减重效果

在减重达标率方面：治疗48周时埃诺格鲁肽2.4 mg组减重≥10%、≥15%、≥20%受试者占比分别为80%、64%、28%，安慰剂组对应占比仅5%、1%、0[1]。

在血脂血压方面：埃诺格鲁肽2.4 mg组患者收缩压下降6.69 mmHg；脂代谢调节效果也较为突出，甘油三酯下降24.8%、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高16.4%，血脂谱实现正向优化[1]。

在肝功能和尿酸水平方面：埃诺格鲁肽2.4 mg组尿酸水平较基线降低52.7 μmol/L，高尿酸血症发生率为10%，低于安慰剂组的19%。同时，该组患者的肝功能指标改善尤为亮眼，丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）均显著下降[1]。

在改善糖代谢方面：埃诺格鲁肽各剂量组糖代谢核心指标HbA1c、空腹血糖均显著降低（P<0.0001），2.4 mg组患者的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降1.91，各组胰岛素抵抗状态得到改善，与安慰剂组对比均有显著差异（P<0.005）[1]。

在患者报告结局上：埃诺格鲁肽1.8 mg和2.4 mg组健康调查简表（SF-36）、体重对生活质量影响量表（IWQOL-Lite-CT）的多个维度评分均优于安慰剂，表明在实现体重下降的同时，患者生活质量获得改善[1]。

图3. SLIMMER试验研究结果

Q3：埃诺格鲁肽国内Ⅲ期临床试验中，安全性数据表现如何？

在安全性方面，埃诺格鲁肽整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为其临床应用提供了坚实的安全保障。SLIMMER研究中，发生率≥5%的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻[1]。腹泻、恶心、呕吐这类胃肠道不良事件的中位持续时间也较短，与安慰剂组相似[1]。

图4. SLIMMER试验安全性数据

Q4: 单靶点GLP-1RA代表药物司美格鲁肽，国内Ⅲ期临床试验结果如何？

STEP-7研究是一项多地区、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲa期临床试验。该研究在全球共28个中心开展，其中包括中国的24个中心及国外的4个中心。筛选448名受试者，最终375例入组，该研究旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg对比安慰剂，在以东亚成人为主的超重或肥胖人群中进行体重管理的有效性与安全性[8]。

图5. STEP-7试验研究设计

在疗效方面：在第44周，司美格鲁肽2.4 mg组平均体重下降12.1%，安慰剂组下降3.6%，组间差值8.5个百分点（P＜0.0001）；减重≥5%受试者占比85%（安慰剂31%），减重≥10%、≥15%、≥20%占比分别为63%、34%、14%，安慰剂对应仅10%、6%、2%；同时改善腰围、血压、血脂、HbA1c等指标[8]。

图6. STEP-7试验研究数据

Q5: 司美格鲁肽国内Ⅲ期临床试验中，安全性数据表现如何？

在安全性方面，埃诺格鲁肽整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为其临床应用提供了坚实的安全保障。SLIMM在第44周，司美格鲁肽组任意不良事件发生率为93%，安慰剂组为86%；最常见为胃肠道反应（67% vs. 36%），多为轻中度一过性反应，仅1%受试者因胃肠反应停药；两组严重不良事件发生率分别为5%、6%，无死亡、急性胰腺炎病例，低血糖、恶性肿瘤、心血管严重事件风险未显著升高，无新发未知安全风险[8]。

Q6: 双靶点GLP-1RA代表药物替尔泊肽，国内Ⅲ期临床试验SURMOUNT-CN的结果如何？

SURMOUNT-CN是一项在中国29个医疗中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。该研究纳入210名受试者，旨在评估替尔泊肽用于中国肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症的成人体重减轻的有效性和安全性。本研究评估了替尔泊肽10 mg和15 mg两种剂量规格的临床疗效；但截至目前，15 mg规格在国内尚未正式上市，临床请以说明书核准规格为准[9]。

图7. SURMOUNT-CN试验研究设计

SURMOUNT-CN结果显示，治疗52周时替尔泊肽10 mg组平均体重降幅达13.6%，87.7%受试者实现体重减轻≥5%，64.1%受试者实现体重减轻≥10%，46.4%受试者实现体重减轻≥15%。同时，替尔泊肽10 mg组相较安慰剂可降低腰围、收缩压、甘油三酯、总胆固醇等多项心血管代谢相关指标[9]。

图8. SURMOUNT-CN试验研究数据

Q7: 替尔泊肽的国内Ⅲ期临床试验的安全性数据如何？

替尔泊肽10 mg最常见胃肠道不良反应发生率如下：腹泻40.0%、恶心30.0%、食欲下降27.1%、呕吐11.4%；因不良事件终止治疗比例2.9%，严重不良事件发生率4.3%；试验全程无死亡、无重度低血糖、无自杀相关精神不良事件，不良反应多为轻中度，集中在剂量爬坡阶段，整体耐受性良好[9]。

Q8: 解读各项研究数据（减重应答率、不良事件发生率）时，存在哪些关键误区，临床如何科学甄别？

跨研究直接对比数据需高度谨慎，核心存在三大解读误区：

忽视研究观察周期差异：减重疗效随治疗时长持续提升，不能简单将不同随访节点数据横向对比。如埃诺格鲁肽SLIMMER研究40周2.4 mg组主要终点体重降幅13.2%，延长至48周可达15.4%，且48周仍未出现减重平台期，直接对比时长不一致的试验数据容易误判药物潜力。

忽略统计分析模型差异：不同研究统计策略不同，埃诺格鲁肽SLIMMER研究采用ANCOVA模型计算ETD（估计治疗差异），剔除安慰剂效应，体现药物本身净药理作用；需区分剥离安慰剂的净效应与包含生活方式干预的总体体重变化，两类数据不可直接对标。

单用AE发生率评估安全性存在局限：不能仅参考不良事件（AE）总发生率，需结合不良事件严重程度、持续时长以及治疗中断率综合评估。埃诺格鲁肽SLIMMER研究各组总体停药率仅约2%，其中因胃肠道不良反应停药率0.6%，提示多数胃肠道不良反应短暂、易于管理，单一AE发生率无法完整反映药物真实耐受性。

综上，临床解读数据需要充分考量试验设计差异，审慎进行跨研究间接对比，客观评估药物疗效与耐受特征。

肥胖治疗已进入精准化与长效化的新纪元。回归循证本质，以科学、严谨的视角透视各药物临床价值，方能为中国肥胖患者制定更优、更安全的个体化体重管理方案。

参考文献：

1.Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

2.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07): 545-564.

3.Gorgojo-Martínez JJ, et al. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

4.Liu S, et al. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.

5.He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Oct;13(10):863-873.

6.Liu L, et al. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

[7].7. Guo W, et al. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

8.Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(3):184-195.

9.Zhao L, et al. JAMA. 2024;331(21):1812-1823.