又有两名HIV感染者在停止抗逆转录病毒治疗(ART)后,病毒载量长期没有反弹。
红枫湾APP:在AIDS 2026上,研究人员报告了两例接受造血干细胞移植后,实现HIV长期无药缓解的病例。而若其病情持续缓解,将成为全球第12和第13例因该疗法实现HIV治愈的患者。
研究背景
2008年,医学界首次报告了一名HIV感染者在接受造血干细胞移植后,停止ART却没有出现病毒反弹。这名患者叫Timothy Ray Brown,也就是全球首位被治愈的HIV患者“柏林患者”。
Brown在治疗白血病接受干细胞移植时,恰好因其供体携带双拷贝的CCR5△32突变基因实现了HIV治愈。
注:CCR5是HIV进入CD4细胞时经常使用的“入口”。CCR5-Δ32突变会使这一受体无法正常表达,使新生成的免疫细胞对大多数HIV毒株具有较强抵抗力,从而不被HIV感染。
此后,医学界又陆续报告了伦敦患者、杜塞尔多夫患者、希望之城患者、法国患者、芝加哥患者、奥斯陆患者、多伦多患者、纽约患者、新柏林患者和日内瓦患者等病例。
红枫湾小编:不过,这些患者的停药时间和医学证据并不完全相同,因此部分病例被称为“治愈”,部分则更谨慎地称为“长期无药缓解”。
埃森患者:首位合并乙肝病毒感染的患者
▶HIV“治愈”过程
·2003年,被确诊感染HIV,CD4仅为146个/微升。
·2010年(51岁),确诊患有慢性淋巴细胞白血病。
·2020年,在接受预处理化疗和全身放疗后,接受了携带双拷贝CCR5-Δ32突变供者(无血缘匹配)的造血干细胞移植,白血病完全缓解,且血浆HIV病毒载量持续低于检测限。
·移植约24个月后:
-外周血CD4细胞中仍可检测到HIV DNA的痕迹,说明病毒库未被完全清除;
-已不具有复制能力、能够产生新拷贝的完整病毒;
-肠道活检样本中未发现完整的病毒前体DNA;
-HIV特异性抗体反应逐渐减弱。
这些结果提示,其体内已无足够的存活病毒持续激活免疫系统。
·移植51个月后,在严密医学监测下停止ART。
·停止ART约14个月后,HIV病毒载量仍保持检测不到。
▶合并乙肝病毒(HBV)感染
埃森患者是目前已报告的造血干细胞移植缓解病例中,首位同时合并HBV感染的患者。
·停止ART前,使用的治疗方案含有丙酚替诺福韦(TAF),在抑制HIV的同时,也能抑制HBV。
·移植手术后,多次接种乙肝疫苗,但效果不佳。
·ART停止25天后,HBV复发。
·ART停止约15周后,乙肝表面抗原转为阳性,提示乙肝病毒再次复制。
·ART停止约21周后,开始服用只针对乙肝、不抑制HIV的恩替卡韦。
·ART停止约31周后,出现短暂的肝酶升高,提示肝脏出现炎症反应。
·ART停止约35周后,出现乙肝e抗原血清学转换,提示乙肝病毒复制逐渐得到控制。
·截至目前,虽尚未检测到HBV表面抗体(免疫标志物),但已产生HBV特异性T细胞反应,提示重建后的免疫系统可能正在控制HBV。
红枫湾小编:HIV/HBV合并感染并不少见,这会增加2种疾病治疗的难度。虽然埃森患者在合并感染HBV的情况下,依然实现了HIV长期缓解,但最好还是做好防护措施,避免合并感染。
▶CXCR4受体
检测还显示,埃森患者体内存在“混合嗜性”HIV:
·一部分病毒使用CCR5受体进入细胞;
·另一部分病毒则使用CXCR4受体
这意味着,即使移植后的新免疫细胞缺少CCR5受体,理论上仍可能被使用CXCR4受体的HIV感染。
因此,该患者能实现HIV长期缓解,为研究HIV治愈机制提供了新的线索。
红枫湾小编:该患者存在CXCR4受体却依然实现了长期无药缓解,再次说明双拷贝CCR5-Δ32突变可能并不是治愈HIV的唯一原因。
堪萨斯城患者:目前最年轻的缓解病例
▶HIV“治愈”过程
·2018年,确诊感染HIV,CD4只有23个/微升。在移植前,已因ART实现病毒载量检测不到,但CD4大部分时间仍低于300个/微升。
·2020年6月(21岁),确诊患有急性髓系白血病。
·2020年10月,接受了携带双拷贝CCR5-Δ32突变供者(无血缘匹配)的造血干细胞移植,但并未能完全达到预期效果。其间还出现了3次HIV的一过性病毒反跳,直至2021年1月,HIV病毒载量才恢复到一直保持检测不到。
·2021年2月左右,又接受了同一供者的干细胞追加输注。但在此期间出现了多种并发症,包括持续性低血细胞计数、大肠杆菌和铜绿假单胞菌感染、侵袭性真菌性鼻窦炎、巨细胞病毒性结肠炎以及移植物抗宿主病,一度被认为无法走出重症监护室。
·移植后约2.5年及7个月后,在外周 CD4 细胞中均未检测到完整的 HIV 前病毒 DNA。
·2025年2月,在医学监测下停止ART。
·ART停止约1年后,CD4稳定在500个/微升以上。
·ART停止17个月后:
-血浆HIV RNA仍检测不到;
-血液中未发现完整的HIV前病毒DNA;
-未检测到具有复制能力的病毒。
不过,目前研究人员尚未对其淋巴结、肠道等组织进行活检。
堪萨斯城患者被认为是目前接受干细胞移植后实现HIV缓解的最年轻患者,但其体内仍存在HIV抗体和HIV特异性T细胞反应。不过研究人员认为,这可能与少量残留的HIV抗原有关,并不一定说明体内仍存在能够复制的潜伏病毒。
红枫湾小编:虽然堪萨斯城患者出现的多种严重并发症,主要与高风险的造血干细胞移植及其后的免疫抑制有关,不能简单归因于其早期CD4细胞计数较低。但早发现、早治疗HIV,还是有助于降低机会性感染风险,并为免疫系统恢复争取更多时间。
2人真被“治愈”了吗?
判断HIV是否真正实现“清除性治愈”,不能只看血液病毒载量,还需要长期检查血液、淋巴结、肠道等组织中,是否仍存在具有复制能力的病毒。
而研究人员目前尚无法确定两名患者体内的HIV是否已经被彻底清除,将他们称为“治愈”仍为时尚早,现阶段使用“长期无药缓解”比“彻底治愈”更为准确。
随着停药时间继续延长,如果两人的病毒始终没有反弹,并且在更多组织样本中也找不到具有复制能力的HIV,他们被认定为治愈的证据将更加充分。
研究意义
从最初的柏林患者,再到此次报告的埃森患者和堪萨斯城患者,科学家们还未发现一个所有HIV治愈或长期缓解病例都共同存在的决定性的因素,比如:
·多数患者接受了携带双拷贝CCR5-Δ32突变供者的干细胞,但也有患者在供者只携带一份突变,甚至完全不携带该突变的情况下,实现长期无药缓解;
·部分患者在移植前接受了高强度化疗和全身放疗,也有患者仅接受相对温和的预处理方案;
·部分患者出现了严重的移植物抗宿主病,可能帮助供者免疫细胞攻击残余的HIV感染细胞,但也有患者没有出现严重移植物抗宿主病。
这说明,HIV长期无药缓解可能是多种因素共同作用的结果,包括:
·CCR5受体缺失,阻止残余HIV继续感染新细胞;
·化疗和放疗大幅减少潜伏病毒库;
·供者免疫细胞攻击残余的HIV感染细胞;
·移植后免疫系统得到重新建立。
而干细胞移植又是一项艰巨且风险极高(更不用说费用昂贵)的手术,仅适用于患有危及生命的癌症的患者,因此对于大多数HIV感染者来说,这种手术远非可行。
但越来越多的治愈患者让我们对免疫系统如何永久控制甚至根除HIV有了更深入的了解。
红枫湾小编:新增的两例病例距离最终被确认治愈,仍需要更长时间的停药随访和更全面的组织检测。但这些病例再次证明,HIV长期无药缓解甚至彻底清除,在生物学上是可以实现的。这些极少数病例真正的价值,不是让普通HIV感染者接受危险的干细胞移植,而是帮助科学家逐渐看清HIV治愈需要满足哪些条件。
参考信息:
Elsner C et al.Evidence of HIV-1 cure following CCR5Δ32/Δ32 allogeneic HSCT under complex virological conditions. 26th International AIDS Conference, Rio de Janeiro, abstract OAA1505, 2026.
El Atrouni W et al.Sustained HIV-1 remission following CCR5 delta32/delta32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the Kansas City patient. 26th International AIDS Conference, Rio de Janeiro, abstract OAA1506LB, 2026.
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