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天天都在用的药，差点出大问题！
撰文：Moon
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编者按
“名心大侦探”是由苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院CCATV牵手医学界开创的病例解读栏目，深挖心血管病学专科医师规范化培训“名院大查房”诊治要点，精进专培学员临床思维。
本期带来香港大学玛丽医院一例经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后反复出现意识混乱、反应迟钝的病例。
患者手术顺利、术后康复良好，却在术后第18天突发精神异常，测指尖血糖仅2.3mmol/L。从脑血管事件到心源性因素，从肺性脑病到代谢紊乱，多维度鉴别后，最终将‘元凶’锁定为一种常规术后用药的罕见不良反应。让我们一起回顾该病例，探讨其背后的机制与诊治要点。
TAVI术后第18天，反复意识混乱、反应迟钝
患者刘先生，88岁，男性，既往有高血压、哮喘/慢性阻塞性肺病（COPD）长期口服激素、陈旧性脑梗死、冠状动脉中度病变等病史。长期用药包括氨氯地平、氯沙坦、阿司匹林、泼尼松龙、吸入性支气管扩张剂等。
2023年9月，患者因胸闷、呼吸困难就诊。体格检查：血压132/70mmHg，需2L/min鼻导管吸氧；双肺弥漫性喘鸣伴基底部细湿啰音；主动脉瓣区可闻及3/6级收缩期喷射性杂音，向双侧颈部传导；双下肢可凹性水肿。胸片示肺野高度充气、轻度充血。实验室检查示N末端前脑钠肽（NT-proBNP）升高至1800ng/L，心肌肌钙蛋白及肌酸激酶正常。心电图示窦性心律、一度房室传导阻滞，无缺血性改变。
心脏超声示：左心室向心性肥厚，射血分数55%~60%；重度主动脉瓣狭窄，峰值/平均压差约65/42mmHg，主动脉瓣面积约1.0cm²；伴轻度二尖瓣狭窄及轻度主动脉瓣反流。冠状动脉造影示前降支中段中度病变，余血管轻度病变。
经心脏团队综合评估，患者美国胸外科医师学会风险（STS）评分手术死亡率8.7%，欧洲心脏手术风险评估系统Ⅱ（EuroSCORE Ⅱ）院内死亡率4.8%，属外科手术高风险。结合患者高龄、肺功能差等因素，决定行TAVI治疗。
2023年11月24日，患者接受TAVI手术，术中使用Sentinel脑保护装置，经左髂股动脉行外周血管冲击波球囊预处理。术后顺利植入瓣膜，超声示瓣膜位置良好、仅微量瓣周漏，跨瓣压差降至7/3mmHg。术后启动阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，计划持续3个月，术后第4天转康复医院继续恢复。
术后第18天，康复医院报告患者反复出现意识混乱、反应迟钝。查体：格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分12/15（E3V4M5），体温36.5°C，血压120/70mmHg，心率110次/分，指尖血糖仅2.3mmol/L，伴大汗淋漓。肺部呼吸音正常，心音正常、无杂音。神经系统查体：瞳孔等大且对光反射良好，上下肢肌力双侧4/5，面部无明显不对称，颅神经功能正常，无小脑性体征。心电图与术前相比无明显变化。
三大类病因逐层排查，关键线索出现
面对这一突发情况，医学团队从多维度展开鉴别诊断：
第一，脑血管事件。TAVI术后新发神经系统症状，首先需警惕缺血性或出血性脑卒中。尽管术中使用脑保护装置，但装置对左侧椎动脉并无保护作用，且患者主动脉瓣钙化积分高达1802，属卒中高危。然而，患者神经系统查体无明确定位体征，不支持典型脑卒中。
第二，心源性因素。需排除TAVI术后严重瓣周漏、迟发性冠脉阻塞、高度房室传导阻滞或快速性心律失常所致低心排综合征。复查心脏超声示瓣膜功能良好，心电图无新发传导异常，可基本排除。
第三，代谢与内分泌因素。患者发作时血糖显著降低，补糖后症状改善，符合Whipple三联征。低血糖的病因需逐一排查：患者无糖尿病史、未使用降糖药物；住院期间未发现他人误用胰岛素或磺脲类药物；腹部CT未发现胰岛素瘤；长期使用类固醇可能存在肾上腺功能不全，但补充应激剂量的糖皮质激素后症状并无改善，故并不支持。
在逐一排除上述可能后，一个关键线索浮现：氯吡格雷是TAVI术后唯一新加的药物。进一步检查发现，患者低血糖发作时血清总胰岛素水平极度升高，胰岛素与C肽的比值显著异常，提示存在胰岛素与抗体的异常结合。同时，聚乙二醇（PEG）沉淀试验证实了大量胰岛素-抗体复合物的存在，胰岛素自身抗体（IAA）检测呈强阳性。至此诊断明确：氯吡格雷诱发的胰岛素自身免疫综合征（IAS）。
IAS发病机制：氯吡格雷为何引发低血糖？
氯吡格雷本身并不含巯基结构，但其经肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系统代谢后，可产生携带巯基的活性代谢产物。该活性代谢产物的游离巯基，可与内源性胰岛素分子的二硫键发生巯基-二硫键交换反应，改变其空间构象。使原本具有免疫耐受性的自身胰岛素转变为具有免疫原性的抗原，被抗原呈递细胞通过主要组织相容性复合体（MHC）递呈，进而激活免疫反应，诱导机体产生胰岛素自身抗体（IAA）。
当患者进食后血糖升高时，胰岛β细胞分泌大量胰岛素，其中一部分会与IAA结合形成胰岛素-抗体复合物。由于结合状态下的胰岛素无法充分发挥降糖作用，血糖持续升高，进一步刺激胰岛素分泌增加。随着餐后血糖逐渐下降，胰岛素-抗体复合物中的胰岛素大量解离并重新进入循环，导致游离胰岛素水平短时间内异常升高，最终诱发持续性或反复性低血糖发作。
这一特殊的免疫介导性低血糖状态，即为IAS，又称Hirata病。该病最早由日本学者Hirata于1970年报道，主要特点为：既往无外源性胰岛素使用史，却出现内源性高胰岛素血症、胰岛素自身抗体阳性以及反复低血糖发作。
IAS在亚洲人群中相对多见，与HLA相关遗传易感性密切相关。其中，部分药物暴露可作为诱发因素，尤其是含巯基结构或可产生巯基代谢产物的药物。近年来，随着氯吡格雷临床应用广泛，关于其诱发IAS的病例报道逐渐受到关注。
既往报道显示，氯吡格雷相关IAS患者多为老年男性，通常在开始服药后数周内出现症状，临床表现以反复低血糖相关症状为主，包括意识混乱、反应迟钝、出汗、乏力，部分患者甚至可因低血糖昏迷就诊。由于其表现容易与脑卒中、心血管术后并发症或老年患者认知障碍混淆，因此临床识别具有一定挑战性。
确诊后患者立即停用氯吡格雷，改为阿司匹林单药抗血小板治疗，并嘱患者少食多餐、低碳水化合物饮食，加用阿卡波糖以减少餐后高血糖对胰岛素分泌的刺激。停用氯吡格雷后3~7周，患者低血糖症状逐渐消失。术后7个月复查，胰岛素水平降至正常，连续血糖监测未再发现低血糖事件。
总结
该病例提示，心血管介入术后出现意识障碍时，临床思维不能局限于脑卒中、心律失常等常见并发症，也应关注代谢异常及药物相关不良反应。对于术后新发精神症状患者，快速血糖检测是简单却关键的一步；而面对原因不明的反复低血糖，更应系统回顾近期新增药物。氯吡格雷作为心血管领域广泛应用的抗血小板药物，其诱发胰岛素自身免疫综合征虽罕见，但一旦发生可导致严重低血糖，甚至危及生命。及时识别并停用致病药物，是治疗该病的核心，多数患者经过调整用药及饮食管理后可逐渐恢复。对于接受抗血小板治疗的患者，临床医师既要关注常见药物风险，也需警惕少见但具有重要临床意义的不良反应，从而避免漏诊、误诊，保障患者长期获益。
责任编辑：叶子
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