动脉粥样硬化的发生发展涉及脂质代谢紊乱与免疫应答失调之间的复杂交互作用，二者共同驱动慢性血管炎症状态，是多种心血管疾病的主要病理基础【1】。在动脉粥样硬化进程中，以 NLRP3 炎症小体异常活化为核心特征的炎性巨噬细胞是持续性炎症反应的主要驱动力。然而，动脉粥样硬化斑块内存在功能表型各异的巨噬细胞亚群，其在疾病进程中发挥截然相反的作用【2】【3】。因此，识别动脉粥样硬化相关炎性巨噬细胞的功能性标志物，对于开发精确靶向致病性巨噬细胞的治疗策略具有重要意义。
C-C 基序趋化因子受体样 2 （ CCRL2 ）为非典型趋化因子受体，缺乏经典信号传导与配体内吞功能，其基因克隆自 LPS 活化的巨噬细胞。然而， CCRL2 在巨噬细胞生物学中的作用尚待阐明。
近日，复旦大学 上海医学院何睿课题组在 Cellular & Molecular Immunology 发表题为 Macrophage CCRL2 promotes NLRP3 inflammasome activation to exacerbate atherosclerosis 的研究长文，揭示了CCRL2优势性表达于动脉粥样硬化斑块内的炎性巨噬细胞，其通过内吞作用转位至巨噬细胞早期内体，进而促进NLRP3炎症小体的组装与活化，最终加剧动脉粥样硬化病程进展。
何睿课题组在 2021 年发表于 PNAS 的研究报道， TLR4 激动剂诱导巨噬细胞表达 CCRL2 ，后者 通过 与 TLR4 的 互作，维持膜表面 TLR4 水平，放大下游 MyD88-NF-κB 信号通路的活化，增强巨噬细胞的免疫刺激活性， 从而 促进抗肿瘤 T 细胞免疫应答【4】。在此基础之上，本研究进一步拓展了 对 CCRL2 的功能认知，揭示了其通过不同亚细胞定位调控巨噬细胞炎性激活的新机制。
为明确 CCRL2 在动脉粥样硬化中的病理相关性与细胞特异性，研究人员整合分析了人和小鼠动脉粥样硬化斑块的单细胞 RNA 测序数据，结果显示 CCRL2 特异性富集于炎性巨噬细胞，而在驻留样巨噬细胞或 TREM2hi 泡沫细胞中几乎不表达。随着动脉粥样硬化病程的推进， CCRL2 在病变组织中的 表达水平呈逐步上升趋势。此外，在无明显炎症性疾病的体检人群中，外周血单核细胞表面 CCRL2 的表达量与低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）水平呈显著正相关。在高胆固醇饮食喂养的 Apoe -/- 小鼠动脉粥样硬化模型中，造血系统特异性敲除 CCRL2 可显著减轻斑块负荷、减少巨噬细胞浸润并抑制 NLRP3 炎症小体活化， 但 不影响血脂水平。综上所述，上述结果提示 CCRL2 不仅是识别炎性巨噬细胞的新型表面标记物，更是驱动其促炎表型的关键功能分子 ，在推动 动脉粥样硬化 进程中发挥重要作用 。
在机制层面，研究发现 TLR4 激动剂可诱导巨噬细胞膜表面 CCRL2 表达上调；然而，在炎症小体活化 信号 的进一步刺激下， CCRL2 发生内吞，自细胞表面转位至早期内体，并与 NLRP3 相互作用，从而促进 NLRP3 炎症小体的组装及 Caspase-1 的活化，最终增强 IL-1β 的释放并细胞焦亡。
基于上述机制，本研究利用 DGL 基纳米递送材料，偶联可特异性识别巨噬细胞表面 Stabilin-2 受体的 S2P 靶向肽段，制备包裹 Ccrl2-siRNA 的靶向纳米递送系统。该体系 有 效下调 Apoe -/- 小鼠 斑块巨噬细胞中 CCRL2 的表达，显著缩小动脉粥样硬化病变面积，并有效抑制斑块局部炎症反应。
综上，本研究 确立了 CCRL2 可作为炎性斑块巨噬细胞的 新型标志物 ； 揭示了 靶向 CCRL2 能够精准调控致病性巨噬细胞 中 异常激活 的 NLRP3 炎症小体，显示出作为抗炎靶点治疗动脉粥样硬化的临床转化潜力。此外，研究还强调了 CCRL2 在巨噬细胞内的亚细胞定位对其功能发挥 起 决定性作用。
复旦大学上海医学院何睿教授为本文的通讯作者，蔡乾博士、博士生段珍和杨中伟为本文的共同第一作者。该研究由华山医院国家老年疾病临床医学研究中心、基础医学院、中山医院及药学院等单位协作完成， 并 获得了多位合作者的支持，包括：药学院蒋晨教授、中山医院刘明医生、基础医学院孟丹教授和俞瑾教授。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01450-7
制版人：十一
参考文献
1. Engelen SE, et al. Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis: how to proceed? Nat Rev Cardiol 2022;19(5):522-542.
2. Roy P , et al. How the immune system shapes atherosclerosis: roles of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2022 ;22:251 –65.
3. Grebe A, et al. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circ Res. 2018 ;122:1722 –40.
4. Yin W , et al. CCRL2 promotes antitumor T-cell immunity by amplifying TLR4-mediated immunostimulatory macrophage activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 ;118:e2024171118
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