Nature：我国学者设计“智能溶膜肽”，精准引爆肿瘤免疫风暴，带来癌症治疗新策略|免疫性疾病|免疫系统|免疫风暴|原性|智能溶膜肽|癌症|肿瘤细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

以免疫检查点阻断（ICB）为代表的癌症免疫疗法彻底改变了癌症治疗模式。然而，它们目前较低的临床响应率促使人们深入研究改进型免疫疗法的设计。在肿瘤细胞中诱导受控细胞死亡（例如细胞焦亡、坏死性凋亡等），可有效增强抗肿瘤免疫应答，为增强免疫检查点阻断疗法的效果提供了巨大潜力。然而，这些细胞死亡通路复杂，带来了治疗上的不确定性。

那么，我们能否能否像设计程序一样，精准控制癌细胞的死亡模式，从而唤醒人体自身的免疫系统来消灭肿瘤呢？

2026 年 8 月 5 日，华南理工大学熊梦华教授、中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕研究员、西湖大学程建军教授、中国科学技术大学肖石燕特任教授作为共同通讯作者（Yuan Yueling、Liang Lifang、Li Jie为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy 的研究论文。

该研究设计并实现了一种全新的人工细胞死亡模式——免疫原性溶膜细胞死亡（immunogenic Membranolytic Cell Death），这种细胞死亡模式由人工合成的智能酸响应性膜溶解肽——aMPC16-CA50诱导产生，其在肿瘤细胞中诱导从溶酶体到细胞膜的延时溶解破裂，逐步摧毁肿瘤细胞，并在此过程中激发强大的抗肿瘤免疫应答，有效增强免疫检查点阻断疗法的效果，为攻克免疫检查点疗法响应不佳的癌症提供了极具潜力的治疗新策略。

癌症免疫治疗的“阿喀琉斯之踵”

以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫检查点阻断疗法，无疑是过去十多年里癌症治疗领域最耀眼的明星，它通过解除癌细胞对免疫系统的“刹车”，让 T 细胞重新识别并攻击肿瘤。

然而，一个残酷的现实是，这种疗法只在部分患者（约 20%-30%）身上有效。原因在于，很多肿瘤属于“冷肿瘤”，即肿瘤内部缺乏足够的免疫细胞浸润，无法被免疫系统有效识别。

如何将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”？一种主流思路是诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。简单来说，就是让癌细胞以一种能够强烈“警报”免疫系统的方式死去，释放出大量“危险信号”，招募并激活树突状细胞和 T 细胞，从而点燃抗肿瘤免疫的“火种”。

传统的免疫原性细胞死亡依赖于细胞焦亡、坏死性凋亡等由特定蛋白（例如 gasdermin 家族蛋白）介导的程序性死亡通路。但这些通路极其复杂，不同肿瘤细胞中这些关键蛋白的表达水平、突变状态千差万别，导致治疗效果不稳定，如同按下了一个不确定的开关。

另辟蹊径：用“人工编程”取代“天然通路”

面对这一困境，研究团队提出了一个大胆的想法——能否不依赖细胞内复杂的信号通路，直接用一种人工设计的“溶膜材料”来执行免疫原性细胞死亡？

研究团队的目光聚焦于一类被称为膜裂解肽的分子，它们就像微型“分子剪刀”，能够通过静电和疏水作用直接破坏细胞膜结构，且不依赖于任何细胞内信号通路。

但问题也随之而来：普通的膜裂解肽过于“暴力”，会不分青红皂白地迅速杀死所有接触到的细胞，无法产生有效的免疫刺激。

真正的挑战在于：如何让这把“剪刀”只在肿瘤中发挥作用，并且以一种特定的、能够激发免疫反应的节奏来执行任务？

智能设计：“酸敏开关”与“延时爆破”

在这项最新研究中，研究团队巧妙地解决了这个问题。他们对一种强效的 α-螺旋膜裂解肽MPC16 进行化学修饰，给它装上了一个 “酸敏开关” ——柠檬酸酐基团。改造后的产物，就是该论文的主角——aMPC16-CA50。

这个“开关”的设计非常精妙——

第一重靶向：肿瘤微环境，正常组织的 pH=7.4，呈弱碱性，而肿瘤微环境由于代谢异常，呈现弱酸性（pH值=6.8）。aMPC16-CA50 在中性环境下处于“关闭”状态，呈无规卷曲结构，没有活性。但当它进入 pH=6.8 的肿瘤微环境时，会变得电中性，更容易被肿瘤细胞摄取。

第二重靶向：溶酶体，被吞入细胞后，aMPC16-CA50 会特异性地聚集在溶酶体中。溶酶体是细胞内的“消化车间”，其内部环境更加酸性（pH=4.5-5.5）。

“延时”的关键，只有在溶酶体的强酸性环境中，aMPC16-CA50 的“酸敏开关”才会被彻底打开，恢复其 α-螺旋的活性结构，变回具有强大膜裂解能力的 MPC16。

接下来，奇迹发生了——

第一步：溶酶体膜破裂。活化的 MPC16 首先在溶酶体内部发挥作用，高效地破坏溶酶体膜，这导致溶酶体内的各种水解酶和内容物泄漏到细胞质中。

第二步：细胞质中的“风暴”。泄漏的溶酶体内容物在细胞质内引发强烈的应激反应和炎症信号，开始“教育”和“武装”即将死亡的癌细胞。

第三步：延迟的细胞膜破裂。关键在于，从溶酶体泄漏出来的 MPC16 并不会立刻攻击细胞膜。这是因为细胞质中含有大量的阴离子磷脂，它们能与 MPC16 结合，暂时抑制其活性。这种抑制作用为细胞内部的免疫激活争取了宝贵的时间窗口（平均约为 9.5 小时）。

最终执行：细胞膜破裂。随着时间推移，当 MPC16 的浓度超过抑制阈值，或者抑制效应饱和后，它最终会攻击细胞膜，导致细胞完全崩解，释放出大量的抗原和佐剂物质。

这就是所谓的“延时溶膜”过程：先破溶酶体，再破细胞膜，这一精心设计的时序，使得癌细胞在死亡前有充足的时间被“教育”成高度免疫原性的状态。

溶酶体酸性激活型 aMPC16-CA50 可在微酸性的肿瘤微环境中选择性诱导肿瘤细胞 mLCD

免疫风暴：从“冷”到“热”的华丽转身

那么，这种独特的死亡方式究竟带来了怎样的免疫效果呢？

实验结果令人振奋，与直接使用 MPC16 快速杀死癌细胞相比，经 aMPC16-CA50 处理的濒死肿瘤细胞展现出截然不同的特性——

基因重编程：转录组测序显示，aMPC16-CA50 处理后的肿瘤细胞，其炎症反应、干扰素响应、TNF-NF-κB 信号等免疫相关通路被显著激活。
强大的抗原提呈：当将这些“预处理的”肿瘤细胞与树突状细胞共培养时，后者表现出更强的抗原交叉提呈能力，能更有效地将肿瘤抗原展示给 T 细胞。
高效的 T 细胞激活：这些被激活的树突状细胞，能够强力地刺激细胞毒性 T 细胞的增殖和活化，使其表达更多的干扰素-γ、颗粒酶 B 和穿孔素——这些都是 T 细胞杀伤肿瘤的核心武器。
疫苗效应：用 aMPC16-CA50 处理过的肿瘤细胞作为“疫苗”注射到小鼠体内，能够完全保护小鼠免受后续活体肿瘤细胞的攻击。

该研究还证实，这种免疫增强效果高度依赖于 “溶酶体膜破裂” 这一步骤。如果抑制溶酶体酸化或溶酶体酶的活性，或者使用无法有效引起溶酶体膜破裂的其他变体，上述免疫激活效应都会大打折扣。

联合出击：让免疫检查点抑制剂威力倍增

体外实验成功后，研究者团队进一步开展了体内动物模型实验，在双侧荷瘤小鼠模型中（一侧肿瘤模拟原位瘤，另一侧肿瘤模拟远端转移灶），研究团队将 aMPC16-CA50 直接注射到一侧肿瘤内，并全身给予抗 PD-L1 抗体进行联合治疗。

结果显示，在结直肠癌皮下模型中，联合治疗使至少 66% 的远端肿瘤完全消失。在三阴性乳腺癌原位模型中，联合治疗更是实现了 100% 的远端肿瘤完全清除率。相比之下，无论是单独使用 aMPC16-CA50、单独使用抗 PD-L1 治疗，还是使用其他不具备“延时溶膜”特性的膜裂解肽，都未能达到如此卓越的效果。