间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL ）是一种侵袭性较强的血液肿瘤，其中 ALK 阳性亚 型（ ALK⁺ ALCL ）尤其偏爱儿童和青壮年。尽管靶向治疗与化疗初期应答率较高，但 耐药与复发 仍是临床面临的严峻挑战，一旦失效，后续治疗选择十分有限。
近日，同济大学生命科学与技术学院、附属同济医院血液科杨静研究员、张文君主任，联合临港国家实验室陆文超研究员团队，在国际学术期刊Experimental Hematology & Oncology发表 题为Arsenic trioxide promotes a glue‑like interaction to drive STUB1-mediated NPM-ALK degradation in ALK+ALCL的原创研究。该研究不仅破解了三氧化二砷（ATO，俗称砒霜）介导STUB1降解致癌蛋白NPM-ALK的“分子胶水”精细机制，更成功为其找到了最佳拍档——百年强心药去乙酰毛花苷，组成“强心苷+砒霜”协同方案，为复发难治性ALK阳性淋巴瘤提供潜在新方案。为突破耐药瓶颈提供了可直接推向临床的全新路径。
一、破解机制谜题：ATO如何“定向清除”致癌蛋白？
三氧化二砷已在急性早幼粒细胞白血病中展现出独特疗效，其在 ALK⁺ ALCL 中的治疗潜力也早有报道，但 具体作用靶点与调控机制长期不清 ，限制了其临床精准应用。
本研究整合 E3 泛素连接酶文库筛选、靶点结合 - 质谱分析及化学蛋白质组学等技术，系统鉴定出 STUB1 是 ATO 介导 NPM-ALK 降解的核心 E3 泛素连接酶。研究进一步提出 砷依赖型 “ 分子胶 ” 作用模型 ： ATO 可同时结合 STUB1 （ Cys83/Cys103 位点）和 NPM-ALK （ Cys599 位点），通过形成砷 - 半胱氨酸连接（ arsenic–cysteine linkage ），介导 STUB1 与 NPM-ALK 形成稳定三元复合物，进而诱导 NPM-ALK 第 174 位赖氨酸（ K174 ）发生泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径降解。结构域定位与点突变实验证实， ATO 对 NPM-ALK 的降解依赖于 ALK 融合蛋白本身而非 NPM 片段，提示该分子胶机制可能同样适用于其他 ALK 驱动的恶性肿瘤，具有更广泛的临床转化潜力。该研究 在原子 / 残基水平上阐释了 ATO 在该疾病中的直接作用靶点与分子开关，填补了领域内长期存在的机制空白，也为后续精准联合治疗方案的开发奠定了理论基础。
二、发现预后标志物：STUB1表达水平与患者生存相关
通过对多个独立临床队列的数据分析，研究进一步发现， ALK⁺ ALCL 患者中 STUB1 高表达与更长的总体生存期显著相关 ，提示 STUB1 可作为该亚型的候选预后生物标志物。这一发现有望为临床个体化预后评估提供新的参考指标。
三、老药新用：去乙酰毛花苷协同ATO增效抗肿瘤
在机制研究基础上，团队进一步探索了 STUB1 靶向激活剂与 ATO 的联合方案。研究选用已获 FDA 批准的强心苷类药物去乙酰毛花苷（ Deslanoside ），该药可特异性激活 STUB1 。细胞实验显示，去乙酰毛花苷与 ATO 联用可产生显著协同效应，增强肿瘤细胞凋亡、抑制长期增殖。在小鼠异种移植模型中，单用 ATO 或去乙酰毛花苷均可抑制肿瘤生长，而联合用药后抑瘤效果显著增强，小鼠生存期明显延长，且所有治疗组动物状态良好，未观察到明显毒副作用。该联合方案的独特优势在于，两种药物均为已上市经典老药，绕过了新药研发的长周期瓶颈，可直接推向临床，为耐药、复发患者提供了触手可及的治疗选择。
四、研究价值：从机制到转化，三个维度实现突破
1.机制创新： 揭示 ATO 作为 “ 分子胶水 ” 调控 STUB1-NPM-ALK 相互作用的精细机制，为靶向蛋白降解领域提供新范式。
2.标志物发现：确立 STUB1 为 ALK⁺ ALCL 的候选预后生物标志物，完善临床评估体系。
3.策略转化：提出 “ 去乙酰毛花苷 +ATO” 协同方案，两种经典老药联用兼具高效与低毒，为临床提供可直接落地的治疗新选择。
本研究第一作者为同济大学博士生李桂明，临港国家实验室博士后王军、同济医院叶世光博士为共同第一作者；同济大学杨静研究员、临港实验室陆文超研究员、同济医院张文君主任为论文通讯作者。
目前，团队正持续推进患者来源模型验证及三元复合物晶体结构解析，进一步优化 STUB1 靶向降解策略。该成果是同济大学在 “ 医工交叉 ” 、 “ 基础 - 临床融合 ” 领域的又一重要进展，展现了学校在血液肿瘤信号调控与转化医学研究中的持续贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s40164-026-00800-5
杨静，同济大学生命科学与技术学院 研究员 、博士生导师，同济大学附属同济医院研究员。 团队 长期聚焦于复发难治性血液肿瘤治疗新靶点发现及首创型降解药物研发，在 Nature Chemical Biology 、 Nature Communications 、 Advanced Science(2025a, 2025b) 、 Leukemia(2022a, 2022b) 、 Signal Transduction and Targeted Therapy 等期刊以第一 / 通讯作者发表论文 20 余篇，成果已转化为 6 项专利，并主持国家自然科学基金及省部级项目多项。 现 课题组诚聘副研究员 / 博士后 2-3 名，方向：肿瘤蛋白质降解药物研究，诚邀相关背景青年学者加入。
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