长久以来，神经科学家认为大脑存在一个独特的免疫系统。例如，它拥有自己的专属免疫细胞——小胶质细胞，这些细胞在胚胎时期就已定居在大脑内，会终生实现自我更新，与身体其他部位的免疫系统几乎毫无关联。
然而，近日发表于《自然》杂志的一项研究，让我们对这一经典认知有了新的理解。斯坦福大学的研究团队发现，随着衰老进程，大量源自骨髓的免疫细胞会涌入大脑，并成功“转职”为小胶质细胞。这一发现不仅改写了神经免疫学的基本原理，更为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的治疗开辟了全新思路。
研究的第一作者Julia BelkJulia Belk博士解释道，“我们通常把大脑看作一个封闭系统。但大脑衰老过程中有大量免疫细胞进入了脑内。”
起初，研究团队在分析一个遗传数据集时注意到，携带特定血液干细胞突变的人群，患AD的风险显著低于常人。由于我们身体里绝大多数免疫细胞，都是从骨髓里的血液干细胞分化、成熟后再释放到血液中，研究者推测，血液中的免疫细胞或许能与大脑互动，因此影响了AD的发生风险。
为了证实这一假说，研究团队首先需要设法确定脑内免疫细胞的真正来源。他们想到了一种“祖先溯源”的方式，即将体细胞突变作为天然的遗传条形码来检测大脑细胞。随着年龄增长，我们的血液干细胞会随机积累突变，这些突变会遗传给后代免疫细胞。如果大脑中的小胶质细胞与血液中的免疫细胞携带相同的突变，那么它们必然拥有共同的祖先。
图片来源：123RF
借助一个AD项目中的患者样本，研究人员比较了同一捐献者的血液和死后脑组织中的免疫细胞DNA。结果显示，两者确实存在突变匹配。时间线上，免疫细胞大约从中年时期就开始从血液迁移入脑，并在脑内转化为功能性的小胶质细胞。
令人意外的是，这种现象在20位老年捐献者的脑组织中全部出现了。在一些个体中，这些大脑“外来”细胞甚至占据了小胶质细胞库相当大的比例。而在小鼠或非人灵长类动物中，研究人员并没有观察到这种大规模迁移现象，这提示这种“免疫替代”可能是人类衰老的独特特征。
研究人员提到，这一发现的意义远不止于基础理论的更新。既然外周免疫细胞能够自然进入大脑，那么科学家就可以尝试“改造”这些细胞，让它们成为精准的脑疾病治疗工具。
“现在我们知道了这些免疫细胞确实能进入大脑，就可以思考各种工程策略，让它们做有用的事情，”Belk博士表示。例如，研究人员可以设计能够吞噬并清除AD特征性病理蛋白的免疫细胞，在病理蛋白开始堆积之前将其输注给高风险人群，作为一种预防性治疗策略。
此外，由于衰老人类大脑中相当一部分小胶质细胞源自血液干细胞，这意味着影响骨髓或血液细胞的因素，也可能通过改变小胶质细胞来影响脑疾病风险。
这项研究不仅揭示了人类衰老过程中一个此前完全未知的现象，更发现了血液与大脑系统之间的免疫连接。当大脑衰老时，它或许并非孤立无援，来自骨髓的免疫细胞会穿越血脑屏障成为脑内免疫防线的新生力量。而如果能成功利用这一机制，或许能为未来的神经疾病治疗提供新的思路突破。
参考资料：
[1] Belk, J.A., Zhang, Y., Reilly, E.E. et al. Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10939-0
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