前言


晚期食管鳞癌（ESCC）的治疗格局在免疫时代经历了深刻变革，然而一线PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗失败后的治疗选择始终是悬而未决的临床难题。现有指南对免疫经治患者的二线推荐几乎空白。iza-bren作为全球首个靶向EGFR×HER3的双特异性抗体偶联药物（ADC），首次确证了其在免疫经治ESCC人群中的疗效。PANKU-Esophagus01研究显示，与化疗相比，iza-bren组中位PFS实现翻倍（4.17个月vs 1.97个月，HR=0.50，P<0.0001），中位OS延长2.6个月（9.79个月vs 7.20个月，HR=0.64，P=0.0004），ORR提升至近3倍（35.3%vs 13.1%）。该研究是全球首个在ESCC二线治疗领域同时达成PFS与OS双主要终点阳性的Ⅲ期临床试验，标志着ESCC二线治疗正式迈入ADC时代。

本期病例分享由复旦大学附属中山医院艾罗燕医师提供，一例晚期食管未分化癌病例，患者PD-L1阴性、一线免疫联合化疗快速进展后，入组PANKU-Esophagus01研究接受iza-bren治疗，获得长达8个月的PFS的病例，并特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授进行点评，以期为iza-bren的临床精准应用提供实践参照。

病例点评专家

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刘天舒 教授

  • 复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

  • 博士生导师

  • 肿瘤预防与筛查部主任

  • 肿瘤早期研究病房主任

  • 上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

  • 中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

  • 中华医学会肿瘤学分会委员

  • 中国医师协会肿瘤学分会常委

  • 上海市医学会肿瘤内科分会副主委

  • 上海市医师协会肿瘤学分会委员兼秘书

病例分享专家

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艾罗燕 医师

  • 复旦大学附属中山医院肿瘤内科副研究员

  • 在Gut, Innovation, NC, JITC，IJC 等杂志发表SCI多篇

  • 主持国家自然科学基金项目2项

  • 入选“上海市青年科技启明星”“上海市东方英才”

  • 获第6届CSCO“35 under 35”“优秀青年肿瘤医生”称号

  • 中国抗癌协会食管癌专委会委员

  • 上海市药学会药物治疗专业委员会青委会委员

病例资料

一、

患者基本信息

  • 男性，48岁。

  • 主诉：因进食梗阻感起病。

  • 现病史：2024年6月1日外院PET-CT：食管下段-胃贲门壁增厚，FDG增高，纵隔，网膜，肠系膜根部多发肿大淋巴结肿大。考虑转移，肝转移瘤。我院病理会诊：（食管）低分化癌，肿瘤组织呈实性片状生长，部分区细胞排列类似于鳞状上皮，免疫组化学结果示P40呈阴性反应。免疫组化：PD-1(-)；PD-L1(22C3)(-)；PD-L1(E1L3N)(-)；AR1D1α(+)；CgA(-)；CKpan(部分+)；CK7(部分+)；P40(-)；SMARCA2(BRM)(缺失)；SMARCA4(BRG-1(+))；SMARCB1(INI-1)(+)；SYN(-)。

  • 既往史、个人史、家族史：无特殊。

二、

治疗经过与疗效评估

1. 一线治疗：免疫联合化疗及维持治疗（PFS 8个月）

2024年6月6日启动一线姑息治疗，予帕博利珠单抗200mg d1 + 白蛋白紫杉醇400mg d1 + 卡铂550mg d1，每3周1次，共完成5周期治疗，末次治疗时间为2024年8月31日。

2024年8月8日复查CT，疗效评价为部分缓解（PR）；2024年9月当地复查CT提示持续PR。后续转为PD-1单抗联合白蛋白紫杉醇维持治疗。

2024年11月19日复查CT：肝内转移灶较前缩小，肝胃间隙淋巴结转移灶较前相仿，但腹膜后多发淋巴结较前增大；同时患者出现周围神经毒性，化疗耐受性明显下降。遂调整方案为PD-1单抗联合替吉奥（S-1）维持治疗。

2025年2月复查CT提示：食管局部病灶及后腹膜淋巴结进展，疗效评价为疾病进展（PD），一线治疗无进展生存期（PFS）约8个月。

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图1 一线治疗疗效评价

2. 二线治疗：iza-bren临床研究治疗（PFS 8个月）

2025年2月12日，患者经审核，符合所有入排标准，入组PANKU-Esophagus01研究（方案编号B-B01D1-305），该研究为多中心、随机开放标签III期临床试验，旨在对比iza-bren与医生选择的化疗方案，用于PD-1/PD-L1联合化疗失败的复发性/转移性食管鳞癌患者。ECOG评分：1分，根治性治疗：无。患者接受iza-bren 2.75mg/kg d1、d8，每3周1次方案治疗。

2.1. 疗效评估：

  • 2025年2月11日（入组前基线CT）肝内转移灶，肝胃间隙、腹膜后淋巴结转移交前明显增大

  • 2025年4月11日复查CT提示病灶好转；（肝胃间隙、腹膜后淋巴结转移较前缩小好转）

  • 2025年7月7日腹部MRI提示：食管下段恶性肿瘤累及贲门，病变周围、腹腔、腹膜后见小淋巴结；肝脏强化欠均，考虑肝损改变可能，伴肝小囊肿、肝门腔静脉间微小血管瘤等良性改变。

  • 2025年10月31日CT提示PD, （腹腔及腹膜后多枚小/稍大淋巴结）出组。患者二线治疗期间PFS长达8个月！

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图2 二线治疗疗效评价

2.2. 安全性管理：患者C1D1起予以2.75mg/kg治疗，C1D8治疗后出现明显血液学毒性，血小板计数最低降至16×10^9/L，白细胞计数最低降至1.13×10^9/L。予口服海曲泊帕、重组人血小板生成素注射液等对症支持治疗后，血象逐步恢复，C2D1起剂量下调至2.2mg/kg，经过2~3个治疗周期的适应与规范干预后，患者血象趋于稳定，后续一直2.2mg/kg，治疗至C8，C9D1期间患者出现二级消化不良，导致体重下降，后续一致治2.2mg/kg治疗至C12。期间未再发生三级以上骨髓抑制。

3. 后线治疗：三线局部放疗联合化疗（PFS 约1个月），四线安罗替尼治疗（PFS 约3个月）

2025年11月11日，患者疾病进展后启动局部姑息放疗，针对食管病灶及转移淋巴结照射，剂量为50-40cGy/28Fx，同步予顺铂40mg每周方案化疗。治疗期间出现血小板减少（最低36×10^9/L），经血液科会诊考虑免疫相关不良反应可能性大，予甲泼尼龙60mg qd（2025.12.11-2025.12.15）联合特比澳、罗普司亭升血小板治疗后好转。

2025年12月25日复查CT：食管下段 - 贲门病灶及隆突下淋巴结较2025年10月31日缩小，但纵隔淋巴结较前增大，肝右叶低密度灶稍增大。后续启动四线安罗替尼治疗。

2026年3月12日复查CT提示疾病进展。

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图3 后线治疗疗效评价

三、

病例小结

本例48岁男性患者，一线接受帕博利珠单抗联合TP方案诱导治疗后达PR，但维持阶段快速进展；二线入组PANKU-Esophagus 01研究接受iza-bren治疗，获得长达8个月的PFS，疗效显著且持久；三线姑息放化疗期间出现免疫相关血小板减少，经积极干预后好转；四线安罗替尼治疗2个月后再次进展。该病例展现了iza-bren在免疫经治失败的晚期食管癌患者中的确切疗效，同时也提示了后线治疗的持续探索需求。

专家点评

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刘天舒 教授

  • 食管癌的一线治疗困境

该患者一线接受PD-1抑制剂联合紫杉类 + 铂类化疗，初期虽获得PR，但维持治疗阶段快速出现淋巴结进展，一线PFS约8个月，提示对于晚期食管癌患者，单纯免疫联合化疗的长期疾病控制效果有限，疾病进展后亟需更高效的后线治疗手段。

  • iza-bren重塑食管癌二线治疗格局

PANKU-Esophagus 01是全球首个针对食管鳞癌二线治疗的ADC III期随机对照研究，其结果证实了iza-bren相比传统化疗的全面生存优势：中位PFS实现翻倍提升（4.17个月vs 1.97个月，HR=0.50），中位总生存期（OS）显著延长（9.79个月vs 7.20个月，HR=0.64），客观缓解率（ORR）提升至近3倍（35.3% vs 13.1%）1，填补了晚期食管癌二线高效治疗的空白。

本例患者二线接受iza-bren治疗后获得了长达8个月的PFS，不仅远优于传统化疗的预期获益，也超过了研究整体人群的中位PFS水平。这一结果提示，双抗ADC对于免疫治疗获益不佳的难治性食管癌患者同样具有出色的抗肿瘤活性，为临床食管癌的后线治疗提供了可靠的新选择。

  • 规范化血液学毒性管理是ADC临床应用的核心

血液学毒性是iza-bren最主要的治疗相关不良事件，也是临床实践中管理的重点。本例患者在治疗初期即出现明显的血小板减少与白细胞减少，与ADC类药物血液学毒性“早发、集中于前2~3周期”的特征高度吻合。基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的大样本分析显示，绝大多数ADC药物的血液学毒性发生在前两个给药周期2，因此前2~3周期是血液学监测与干预的黄金窗口期。

针对中性粒细胞减少，国内外指南均明确推荐：对存在发热性中性粒细胞减少（FN）风险因素的患者应启动粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防；若前一周期发生≥3级中性粒细胞减少，下一周期应启动二级预防；治疗性使用短效rhG-CSF可有效缩短FN持续时间、抗生素使用时长与住院时间3-6。

针对血小板减少，参照国内专家共识，若前一周期出现≥2级血小板减少，下一周期可予促血小板生成药物二级预防；出现3~4级血小板减少时，联合使用rhTPO、TPO受体激动剂可有效促进血小板恢复，必要时联合血小板输注7-8。本例患者通过规范的对症干预快速控制了血液学毒性，保障了后续治疗的持续进行。

从整体安全性来看，本例患者未因不良反应停药，安全性可控，通过规范的监测与干预，可顺利完成治疗。

参考文献

1. Zhihao Lu, et al. Izalontamab brengitecan (iza-bren) versus chemotherapy in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ study. 2026 ASCO. 4008.

2. Rao M, et al. Hematological toxicity of anti-tumor antibody-drug conjugates: A retrospective pharmacovigilance study using the FDA adverse event reporting system. PLoS One. 2025;20(10):e0334513.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hematopoietic Growth Factors （Version 3.2026）.

4. Gyawali B, Bohlke K, Dickter JK, et al. WBC Growth Factors: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2026;44(9):812-824.

5. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.

6. 中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志,2026.

7. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2579-2590.

8. CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2025）.

撰写：Dreams

审校：Dreams

排版：Zelda

执行：Atai

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