撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
利用人工智能（AI）设计复杂生物系统，有望彻底改变生物技术领域。然而，目前的研究进展大多局限于设计单个基因或蛋白质的层面，全基因组水平的设计仍难以实现，而许多重要的生物学功能并非源于单个基因或蛋白质，而是由整个基因组编码的复杂相互作用所产生。
2026 年 8 月 6 日，Arc 研究所/斯坦福大学Brain L. Hie团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Generative design of bacteriophages with genome language models 的研究论文（该论文于 2025 年 9 月在预印本平台 bioRxiv 上线）。
该研究首次利用基因组语言模型实现了完整噬菌体基因组的生成式设计。以天然噬菌体ΦX174为设计模板，研究团队成功生成了多种具有目标宿主特异性和不同适应性特征的可存活噬菌体，冷冻电镜证实，其中一种生成的噬菌体在其衣壳中使用了一种进化上相距较远的 DNA 包装蛋白。此外，多种生成的噬菌体混合物能够快速克服对天然噬菌体 ΦX174 具有抗性的大肠杆菌菌株，展示了 AI 生成噬菌体疗法应对快速进化的细菌病原体的可行路径。更重要的是，这项研究为在基因组尺度上设计多样化的合成噬菌体及实用生物学系统提供了蓝图。
进化不断在基因组中创造出新的生物创新。探索这一庞大的设计空间，可能获得能够彻底改变生物技术的功能，但即便是最简单的基因组也极为复杂，单个突变就可能导致其无法存活。因此，生物学设计的大部分进展都局限于单个基因和基因回路的层面，而全基因组尺度的设计仍基本难以实现。
基因组语言模型（Genome Language Model）是一种人工智能（AI）算法，在设计生物学系统方面展现出巨大潜力。与其他语言模型通过大量文本语料进行训练类似，基因组语言模型则基于包含来自所有生命领域的数百万个基因组的庞大 DNA 数据集进行训练。这使得这些模型能够学习自然界中塑造 DNA 序列的进化约束规律。然而，基因组语言模型生成完整功能性基因组的能力尚未得到验证。
噬菌体（Bacteriophage），作为一类感染细菌的病毒，其基因组相对较小、易于实验操作，并在分子生物学、微生物工程和治疗领域具有广泛的应用前景，因此，特别适合用于验证基因组语言模型生成完整功能性基因组的能力。
在这项研究中，Brain L. Hie团队利用他们开发的基因组语言模型——Evo 1和Evo 2，生成了具有真实遗传结构并能特异性感染细菌宿主大肠杆菌的完整噬菌体基因组。
研究团队选择了天然噬菌体ΦX174作为设计模板，该噬菌体具有重要历史意义——它是诺贝尔奖得主弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）首次完成测序的完整基因组，也是基因组学和合成生物学先驱克雷格·文特尔（Craig Venter）首次实现化学合成的完整基因组。
ΦX174 拥有一个约 5.4 kb 大小的基因组，包含 11 个基因、至少 7 个调控元件和 2 个识别序列。研究团队建立了一套用于生成和评估数千个 AI 生成基因组的框架，其中近 300 个基因组被化学合成并在实验室条件下进行了测试，最终获得了 16 种可存活的噬菌体。这些由 AI 生成、人工合成的可存活噬菌体表现出强烈的宿主特异性和多样的适应性特征，包括竞争性感染动力学。这些生成的噬菌体与任何已知的天然噬菌体均不同，呈现出从头突变、差异化的基因及调控元件，以及多样的基因组长度。其中一个噬菌体在其衣壳结构中使用了来自进化上相距较远的噬菌体的 DNA 包装蛋白。
研究团队还测试了这些生成的噬菌体是否能够克服细菌耐药性——这是开发基于噬菌体的抗菌疗法中的核心挑战，结果显示，其中一组生成的噬菌体混合物能迅速克服对天然噬菌体 ΦX174 产生抗性的大肠杆菌菌株，而一组天然来源的、ΦX174 样噬菌体混合物则无法做到这一点。
AI 指导的噬菌体基因组设计框架：通过在数百万个基因组上训练的语言模型，可生成完整的噬菌体基因组序列，这些序列依据天然噬菌体 ΦX174 及其宿主大肠杆菌C 菌株的设计准则进行生成和计算评估。最具潜力的设计方案经化学合成后在宿主细胞中进行测试，成功获得了与已知天然噬菌体不同的、但仍保持宿主特异性的可存活的噬菌体基因组。
这些研究结果表明，生成式基因组语言模型能够以足够的保真度捕捉 DNA 序列中的进化约束，从而生成与在自然界中观察到的不同的完整噬菌体基因组，并具备预设的特性。该方法拓展了合成基因组学的能力，可与定向进化和理性设计等方法相辅相成，为针对快速进化的病原体开发适应性强且具有韧性的噬菌体疗法提供了可行路径，并为更大、更复杂基因组的生成式设计奠定了基础。此外，基因组设计还可增强基因组测序、合成与编辑的整体工具箱，实现基因组尺度上的生物学系统构建。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec2657
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