引言
the Corey–Winter olefination
01
Scheme 1. (a) CWO教科书机理；(b) 基于计算修订的机理（本工作及Zhang/Yu）（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
异腈因同一碳原子兼具亲电与亲核性，在杂环合成、多组分反应及药物化学中具有重要价值。然而其难闻气味限制了应用，市售异腈种类稀少。甲酰胺脱水虽为主流方法，但异硫氰酸酯脱硫是一条补充路径。Immel团队在研究Corey–Winter烯化反应（CWO）机理时发现，教科书所述P(iii)试剂进攻硫原子的机制有误，实际优先进攻碳原子（Scheme 1）。
Scheme 2. 类比提出的异硫氰酸酯3脱硫生成异腈4的机理（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
受CWO中间体CW-IN1及过渡态CW-TS2启发，Immel团队设想将硫代碳酸酯中的氧原子替换为氮原子，即异硫氰酸酯3可经类似CWO的路径脱硫生成异腈4（Scheme 2）。该设想中关键中间体（亚胺酰基叶立德）的存在，可由苯基异硫氰酸酯与铱、钒配合物的晶体结构佐证（Fig. 1）。
Fig. 1. 苯基异硫氰酸酯与铱（5）及钒（6）配合物的固态结构，显示叶立德类似物特征（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
进展
the Corey–Winter olefination
02
选取PhNCS (3a)和MeNCS (3b)为模型底物，P(OMe)₃ (1a)及Corey–Hopkins试剂1b为还原剂。能量剖面（Fig. 2）表明：最优路径为P(iii)经TS1进攻异硫氰酸酯碳原子，生成叶立德型中间体IN，再经TS2碎裂为异腈4与S=P(v)产物2；TS2均为决速步；烷基异硫氰酸酯反应性高于芳基物；1b能垒显著低于1a。P–S进攻的SN2型路径因能垒高出约35–50 kJ mol⁻¹被排除（Fig. SI4）。结构分析显示IN为扭曲三角双锥配位磷，TS2中近线性的C≡N⋯P排列使异腈成为理想离去基团。
与CWO存在CW-IN1与CW-IN2两个能量极小中间体不同，本反应IN→TS2的构象重排（磷上假旋转）能垒极低；异腈作为优于卡宾的离去基团使反应更早发生，CW-IN2型中间体不形成。IRC分析（Fig. 3）证实TS2处存在近等边三角形C–S–P的环化逆转过程。
Fig. 2. (a,b) PhNCS/MeNCS与1a/1b反应的能量剖面；(c,d) 各驻点分子几何（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Fig. 3. PhNCS (3a)+1b反应的IRC曲线：(a) TS1；(b) TS2（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
底物与试剂范围（Fig. 4, 5）：9种异硫氰酸酯（3a–i）与1b反应中TS2均为决速步，位阻（除3e）和电子效应影响较小，对硝基物3i及MeNCS 3b活性最高。7种P(iii)试剂中，P(NMe₂)₃和PMe₃能垒最高，1b及类似物1c/1d优于P(OMe)₃；环状试剂优于非环状，TS2顶端至少一个电负性环原子有利。溶剂效应（Fig. 6, Table 1）：极性溶剂稳定IN，但TS2几乎不受影响，反应可在多种溶剂中进行。
Fig. 4. 异硫氰酸酯3a–i与1b反应的能量剖面及决速步ΔG‡（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Fig. 5. PhNCS与七种P(iii)试剂1a–g反应的能量剖面及TS2几何（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Fig. 6. PhNCS/MeNCS与1b在气相及不同溶剂中的能量剖面（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Table 1. 不同溶剂中脱硫反应产率（以4g为底物）（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Chart 1. 最有前景的脱硫试剂候选（标注ΔG‡值）（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
试剂筛选：三种最有前景的候选试剂为1e、1c和1b（Chart 1）。1e因前体无市售排除；1c（Mukaiyama试剂）稳定性差；优选综合性能最佳的Corey–Hopkins试剂1b。
Table 2. 异硫氰酸酯与1b脱硫的底物适用范围（13例，收率0–86%）（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Scheme 3. 氨基酸衍生底物消旋的可能机理（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
底物范围（Table 2）：制备多种芳脂族异硫氰酸酯并与1b反应。对位取代苯基异硫氰酸酯（3j–n）收率大多约80%，仅对氰基物4l为40%；羟基（3o, 4y）不反应。邻位叔丁基（3d，48 h）收率85%；O,O′-二甲基（3f）收率73%；O,O′-二异丙基（3r）标准条件下不反应，无溶剂超声（50°C, 5 h）收率84%，此条件对金刚烷基物同样有效。苄基、脂肪族及3-异氰基吡啶（4t，59%）均可顺利制备。手性底物中4w构型保持，但4z/4aa发生明显消旋，推测源于叶立德中间体的分子内质子转移（Scheme 3）。
Scheme 4. 4-异氰基-4-甲基戊烷-2-酮4ac的制备（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
Scheme 5. exo-降冰片基异腈4ad的合成（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
经由HSCN对C=C加成. 等效于烯烃的氢异氰化。亚异丙基丙酮7经共轭加成得到3ac，脱硫生成异腈4ac（65%，Scheme 4）。降冰片烯8经立体选择性氢异硫氰酸化得3ad（81%），脱硫得exo-降冰片基异腈4ad（76%，Scheme 5）。
Scheme 6. 异腈原位生成及应用（Ugi反应、四唑合成、聚合）（图源：Org. Chem. Front.，2026，https://doi.org/10.1039/d6qo00120c）
原位转化（Scheme 6）：异腈不经分离直接应用。3f→4f→利多卡因9（59%）；3g→4g→四唑10；3ae→4ae→螺旋手性聚异腈poly-4ae（45%）。
展望
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03
通过计算阐明CWO机理并以此设计异硫氰酸酯脱硫新方法，优选Corey–Hopkins试剂1b。该法相比经典甲酰胺脱水具有四大优势：①溶剂兼容性极佳，可无溶剂反应；②底物范围广，位阻耐受性好，超声可加速；③可实现烯烃等效氢异氰化；④异腈可原位应用。局限性：羟基不兼容，部分氨基酸底物消旋。未来方向为设计四元环P–N脱硫试剂以降低反应温度、保持构型完整性。
【声明】本文在创作过程中，笔者提供了创作思路，部分内容使用AI工具辅助优化，并经过笔者修改润色。本文内容仅代表个人观点，旨在进行知识分享和行业探讨。
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