近日，哈尔滨医科大学附属第四医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“METTL7A Downregulation Drives SLC1A5-Mediated Glutamine Competition to Promote Tumor Proliferation and Suppress CD8+ T Cell Immunity in Gastric Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员证明了胃癌细胞过表达（SLC1A5）以驱动谷氨酰胺积累，这不仅促进了细胞自身的增殖，还降低了CD8+ T细胞可利用的谷氨酰胺水平，从而抑制了抗肿瘤免疫。这些双重效应协同驱动GC（胃癌）进展。研究人员 发现天然黄酮类化合物木犀草素是一种上调METTL7A表达的药物，进而下调SLC1A5表达并抑制GC进展。此外，木犀草素显著增强了GC中抗PD-1疗法的疗效。总而言之，本研究结果表明，SLC1A5介导的谷氨酰胺竞争驱动了GC中的肿瘤细胞增殖和免疫逃逸，并提示靶向METTL7A/SLC1A5轴可能是一种有前景的治疗策略。
全球胃癌疾病负担与免疫治疗临床局限及未来突破方向分析
01
胃癌（GC）仍是全球重大的健康负担，无论在发病率还是死亡率方面均位居世界癌症第五位。虽然局部晚期胃癌具有潜在治愈可能，但晚期或转移性胃癌患者的预后较差，中位总生存期不足一年。胃癌的免疫治疗已取得显著进展，尤其在微卫星不稳定性或错配修复缺陷亚型患者中显示出明显疗效。然而，这些亚型仅占晚期胃癌病例的约5%，严重限制了当前免疫治疗的整体获益。因此，发现新的治疗靶点、开发更有效的联合疗法以及扩大免疫治疗的临床适用范围，对于改善胃癌患者的治疗效果至关重要。
木犀草素通过上调METTL7A抑制胃癌进展并增强抗PD-1疗法的疗效
02
为了开发靶向METTL7A/SLC1A5轴的新型疗法，研究人员研究了能够上调METTL7A的药物。基于团队之前在胃癌中抗肿瘤黄酮类化合物的研究工作，研究人员重点研究了天然黄酮类化合物木犀草素（Lut），并探讨了其是否通过靶向METTL7A抑制胃癌进展。接下来，研究人员在体内胃癌模型中考察了Lut的抗肿瘤作用。Lut在体内显著抑制了肿瘤生长，且呈剂量依赖性。
在晚期胃癌中，抗PD-1疗法可改善患者生存率，且这种疗效与CD8+ T细胞的功能状态呈正相关。鉴于Lut能增加CD8+ T细胞中谷氨酰胺的可用性，研究人员探究了Lut是否能增强抗PD-1疗法的疗效。为验证这一假设，研究人员首先检测了Lut处理后的胃癌细胞中PD-L1的表达，发现无显著变化。随后，研究人员利用MFC细胞建立了皮下异种移植小鼠模型，并分别给予Lut单药、抗PD-1抗体单药或两者的联合治疗。与任一单药治疗相比，联合治疗组的肿瘤体积和重量显著降低。此外，该组显著促进了肿瘤内总CD8+ T细胞和GZMB+ CD8+ T细胞的浸润，同时血清中细胞毒性效应因子和细胞因子的水平也相应升高。这些研究结果表明，将Lut与抗PD-1疗法相结合，为胃癌治疗提供了一种更有效的治疗策略。
本研究示意图
结论
03
总体而言，胃癌细胞通过上调SLC1A5的表达来增强谷氨酰胺的积累。这种上调不仅直接促进胃癌细胞增殖，还通过竞争性耗竭肿瘤微环境中的谷氨酰胺，损害CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫。从机制上讲，胃癌中METTL7A表达的降低，通过m6A依赖性调节机制和拮抗的N-糖基化-泛素化轴，导致SLC1A5的异常过表达。此外，利用天然黄酮类化合物Lut靶向METTL7A/SLC1A5轴，可显著抑制胃癌进展并增强抗PD-1疗法的疗效。综上所述，这些发现确立了METTL7A/SLC1A5轴作为连接胃癌肿瘤代谢与免疫逃逸的关键调节枢纽，为开发精准治疗策略提供了强有力的机制依据。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76963
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 7月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
热门跟贴