“醉”译献 | 胰高糖素样肽-1受体激动剂与胃排空时间：前瞻性研究的系统评价与Meta分析|glp|利拉鲁|受体|激动剂|胰高糖素样肽|艾塞|选择性

嘉兴市第二医院麻醉科译审

随着胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）的问世，2型糖尿病和肥胖症的治疗取得了显著进展。由于兼具改善血糖控制、促进体重下降以及降低心血管风险等多重获益，这类药物受到广泛关注。随着GLP-1 RAs应用日益增加，人们越来越需要深入了解其更广泛的生理学效应，特别是其对胃肠动力的影响以及由此可能带来的围术期误吸风险。

胃排空在围术期管理中具有重要意义，尤其对于接受全身麻醉的患者而言，胃内容物残留会增加肺误吸的风险。近年来，多篇病例报告显示，尽管患者遵循了标准禁食方案，但接受GLP-1 RAs治疗的患者仍发生了误吸事件。基于这些报道，包括美国麻醉医师学会（ASA）和加拿大麻醉医师学会在内的多个专业学会于2023年发布早期指导意见，建议患者在手术前停用GLP-1 RAs 1周。然而，随着对相关证据认识的不断深入，由美国胃肠病学会、美国代谢与减重外科学会、美国麻醉医师学会、肥胖患者围术期管理国际学会以及美国胃肠与内镜外科学会等五个重要学术组织联合发布的2024年多学会指南提出了一种更加注重风险分层的管理策略。该指南认为，对于大多数不存在高危因素的患者，可在围术期继续使用GLP-1 RAs，并应在误吸风险与停药所导致的代谢学后果之间进行权衡。最新指南建议，仅对部分高风险患者考虑术前停药1周；对于其他患者，则建议延长禁食时间，即固体食物禁食24小时、清流质禁食4小时。

GLP-1 RAs的围术期管理面临诸多临床与实践挑战。其中一个关键问题是停药时机。通常认为，为尽量消除药物残余效应，停药时间应达到药物消除半衰期的3～5倍。对于司美格鲁肽（semaglutide）等长效GLP-1受体激动剂而言，这一期限可能超过4周。然而，长期停药可能导致糖尿病患者血糖控制失稳。因此，准确理解GLP-1 RAs对胃动力的影响对于优化围术期管理至关重要。由于肺误吸的基础发生率极低，因此难以获得关于危险因素及不同管理策略效果的高质量证据。在此背景下，评估这类药物对胃排空时间的影响可作为一种合理的替代终点指标。

评价胃动力的重要参数之一是胃排空半时间（gastric emptying half-time，T½），即摄入内容物有50%排出胃腔所需的时间。该指标能够反映胃排空的速度和效率，是研究药物对胃动力影响的公认标准。虽然既往研究已表明GLP-1 RAs能够延缓胃排空，但其对T½的具体影响程度，以及不同药物和不同治疗时程之间的差异，仍缺乏系统而精确的量化研究。

因此，本研究拟开展一项系统评价与Meta分析，重点评估GLP-1 RAs对胃排空半时间（T½）的影响。此外，我们还旨在探讨短效与长效GLP-1 RAs之间对胃排空影响的差异，以及治疗持续时间对相关结果的影响。

方法

文献检索策略

本系统评价遵循《系统评价与Meta分析优先报告项目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）报告规范。本研究于2023年9月8日在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO；注册号：CRD42023461665）完成注册。

信息检索专家（M.E.）于2023年7月12日利用Ovid平台，对以下数据库进行了系统文献检索：MEDLINE、MEDLINE In-Process/ePubs、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、美国心理学会PsycINFO®数据库以及护理与相关健康文献累积索引数据库（CINAHL）。研究注册完成后，于2023年9月15日开始题目和摘要筛选工作。研究团队于2024年7月29日进行了全面检索更新，并于2024年12月30日前通过Google Scholar、PubMed®及纳入文献的参考文献列表开展补充引文检索，以识别可能遗漏的相关研究。

研究团队首先开展预检索，并对筛选出的全文文献进行关键词挖掘，以确定潜在检索词及适宜的主题词体系，包括MEDLINE数据库中的医学主题词（Medical Subject Headings，MeSH）以及Embase数据库中的Emtree主题词。同时，利用Yale MeSH Analyzer工具对目标文献进行分析。随后构建检索策略的核心概念模块，并通过主题词、自由词及同义词进一步扩展检索范围。完整的Ovid MEDLINE检索策略详见电子补充材料（Electronic Supplementary Material，ESM）eTable 1。

本研究仅纳入发表于已被索引收录期刊中的原创研究，限定为英文文献、人体研究以及年龄≥18岁的成年受试者。排除研究进展报告、病例报告、研究方案、会议摘要、学位论文、回顾性研究以及非英文发表的文献。

研究筛选

两名独立评审者（A. C. 和 K. Z.）使用 Covidence 系统评价管理软件（澳大利亚维多利亚州墨尔本）进行题目和摘要筛选。随后，两位研究者对入选文献进行全文评阅，若出现意见分歧，则由第三位评审者（F. C.）裁决。纳入标准包括： 1）年龄≥18岁、因糖尿病和/或减重而使用 GLP-1 受体激动剂的患者； 2）报告了胃排空评估结果，且以胃排空半时间（T½）表示； 3）研究设计为随机对照试验（RCT）或前瞻性队列研究。凡以 T½ 形式报告胃排空结果的评估方法均予纳入，包括胃闪烁显像、稳定同位素呼气试验以及基于对乙酰氨基酚吸收的检测方法。所有剂型的 GLP-1 受体激动剂均被纳入分析。

数据提取

两名独立评审者（A. C. 和 K. Z.）使用预先设计的电子表格对纳入研究进行数据提取。提取变量包括：作者、国家、发表年份、研究设计、GLP-1 RA的使用适应证、样本量、年龄、性别、体重指数（BMI）、GLP-1 RA的种类与剂量、研究持续时间、胃排空检测方法，以及治疗前后胃排空 T½。对于以中位数［四分位距（IQR）］形式报告的数据，在可能的情况下转换为均值（标准差，SD）。

研究质量评价

两名独立评审者（A. C. 和 K. Z.）根据研究设计对研究质量进行评估，分歧由第三位独立评审者（F. C.）解决。对于随机对照试验，我们采用修订版 Cochrane 偏倚风险评估工具（Risk of Bias 2，RoB2）评价主要结局“胃排空 T½”的偏倚风险。RoB2 评估以下领域：随机化过程、偏离预期干预、结局数据缺失、结局测量以及结果选择性报告。对于非随机前瞻性队列研究，我们采用“非随机干预研究偏倚风险评估工具”（ROBINS-I）进行质量评价（见电子补充材料 eFigs. 1 和 2）。评估领域包括混杂因素、研究对象选择、干预分类、结局数据缺失、结局测量以及结果选择性报告。在两种工具中，每个领域均根据减少偏倚的方法学质量被评定为低、中或高偏倚风险。总体偏倚风险以各领域中最严重的偏倚等级为准（见电子补充材料 eFig. 1）。

证据确定性评价

采用推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）体系对证据确定性进行评估。

统计学分析

主要分析比较以下两种情况中的胃排空 T½：随机对照试验中主动治疗组与安慰剂组之间；前瞻性队列研究中治疗前后之间。效应量优先采用标准化均数差（SMD）计算。Pim Cuijpers 等通常不建议在 Meta 分析中使用组内效应量。一般而言，当实验组与对照组数据同时存在时，采用组间 SMD 比治疗前后比较更为可靠。然而，在小样本研究（n≤20）中，SMD 可能存在偏倚，从而高估真实效应量。为此，本研究对 SMD 进行了小样本偏倚校正，得到 Hedges' g 效应量。此外，为提高结果的临床可解释性，我们将结果反向转换为“胃排空 T½ 延长的平均时间（分钟）”。

为处理研究内异质性，我们采用三级 Meta 分析模型： 1）第一级表示每项研究中的个体受试者； 2）第二级表示同一研究内的聚类结果； 3）第三级表示不同研究之间的变异。亚组分析中的 GLP-1 RA 分为： 1）短效制剂（艾塞那肽、利司那肽）； 2）长效制剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽）。采用 I² 统计量评估异质性。为探讨异质性来源，使用 Meta 回归分析短效与长效亚组，并校正研究持续时间（天）、样本量及发表年份。此外，我们还检验交互作用，以评估研究持续时间、样本量和发表年份与效应量之间的关系是否因亚组而异。治疗持续时间按描述性方式分为三组： 1）1–3周； 2）4–10周； 3）＞10周。为直观评估发表年份的影响，我们绘制累积森林图。对于以中位数［IQR］报告的数据，在可行情况下采用经验证的方法转换为均值（SD）。采用漏斗图评估发表偏倚。所有统计分析均在R 4.2.2（R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）中完成，并使用“metafor”和“meta”程序包。以P<0.05为差异具有统计学意义。Meta 分析结果以森林图形式展示。

结果

研究特征

文献检索结果以 PRISMA 流程图形式展示（图1）。共检索并筛查文献题目和摘要5,835篇。去除重复文献并依据纳入标准进行题目和摘要筛选后，共有132篇文献进入全文评阅阶段。随后根据图1所列原因排除122篇研究，最终纳入 10篇文献（总样本量 N=300）进行 Meta 分析。研究特征见表1。其中，8项研究为随机对照试验（RCT），其余2项为前瞻性队列研究。

在纳入研究中，有5项研究报告了不同GLP-1受体激动剂或不同治疗持续时间对应的两组结果。其中，Quast等的研究分别报告了两种不同GLP-1受体激动剂的结果。由于两组结果来源于完全不同的患者群体，且不存在共同对照组，因此将其视为两个独立样本，并在Meta分析中分别标记为 Quast_1 和 Quast_2。此外，另有4项研究报告了不同剂量或不同治疗时长下的两组相关结果，从而产生研究内部异质性，本研究通过三级 Meta 分析方法对此进行处理。

在纳入研究中，GLP-1 受体激动剂的主要使用适应证包括：6项研究为 2型糖尿病，3项研究为肥胖症，1 项研究为 1型糖尿病。研究最为广泛的药物为利拉鲁肽（n=5），其次为利司那肽（n=3）、艾塞那肽（n=2）和司美格鲁肽（n=1）。纳入研究的胃排空半时间（T½）结果汇总见表2。总样本量为 300 例患者，平均年龄为 49（11）岁，平均体重指数（BMI）为 34（4）kg·m⁻²，其中男性 172 例，占58%。

胃排空评估方法方面，5项研究采用稳定同位素呼气试验，4项研究采用胃闪烁显像法，另1项研究采用对乙酰氨基酚吸收试验。研究持续时间方面，3项研究持续时间不足7天；1项研究在治疗21天时报告结果；其余研究持续时间介于28～168天之间。

三级Meta分析结果

总体Meta分析显示，与对照相比，接受GLP-1受体激动剂治疗的患者胃排空半时间（T½）平均延长74min（95% CI：46～101min）。标准化均数差（SMD）为2.38（95% CI：1.05～3.71，P<0.001），95%预测区间（PrI）为 −2.27～7.03（图2、表3）。

采用 I² 评价异质性时发现，由于4项研究报告了两组相关数据（不同剂量方案或不同治疗时长），研究间存在较高异质性（I²=97.7%）。为此，研究进一步进行了敏感性分析，排除了上述研究中持续时间较长或剂量较高的组别。结果显示，GLP-1受体激动剂仍可显著延长胃排空半时间：SMD=2.45；95% CI：1.54～3.34；P<0.001；95% PrI：−0.58～5.48；此时异质性下降至 I²=95%（图3）。随后，研究进一步针对短效/长效药物、研究持续时间、发表年份及样本量进行Meta回归分析，异质性进一步降至 I²=66%。

亚组分析显示，短效GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利司那肽）对胃排空的延缓作用更明显。短效制剂可使胃排空半时间平均延长：116min（95% CI：71～161min）；SMD = 3.86（95% CI：2.37～5.35）；95% PrI：−0.01～7.73。

相比之下，长效制剂（如利拉鲁肽和司美格鲁肽）仅使胃排空半时间延长：39 min（95% CI：25～53 min）；SMD = 1.31（95% CI：0.85～1.77）；95% PrI：0.41～2.21。

研究还发现，GLP-1 受体激动剂对胃排空的延缓作用在治疗早期（＜10 周）更为显著。接受4～10周治疗后：胃排空半时间平均延长 82 min（95% CI：35～131 min）；SMD = 2.75（95% CI：1.15～4.35）。而治疗时间超过 10 周后：胃排空半时间平均延长48min（95% CI：27～70 min）；SMD = 1.61（95% CI：0.90～2.33）。相关结果见表3。

Meta 回归结果显示样本量对效应量无显著影响（β=0.02，95% CI：−0.02～0.06，P=0.28，95% PrI：−1.27～1.31）。发表年份与效应量呈负相关趋势，即近年来发表的研究观察到的效应量相对较小（β=−0.19，95% CI：−0.42～0.03，P=0.08，95% PrI：−1.50～1.11）。为进一步评估发表年份对效应量的影响，研究绘制了效应量随时间变化的累积森林图，结果见图4。

偏倚风险评估

总体而言，纳入研究的偏倚风险较低，这主要归因于大多数研究均为设计质量较高的随机对照试验（RCT）。采用 RoB2工具评估的8项随机对照试验在各偏倚风险领域均表现出较低风险，尤其是在结局数据完整性和选择性报告方面。然而，其中1项研究在随机化过程中存在一定疑虑，即治疗组患者的糖尿病病程长于对照组。此外，3项研究由于未实施盲法而存在一定偏倚风险（见电子补充材料 eFig. 1）。

对于2项非随机研究，采用ROBINS-I工具进行评价（见电子补充材料 eFigs. 1和2）。其中1项研究在所有评估领域均表现为低偏倚风险；另一项研究则存在中等程度的偏倚风险，主要原因包括受试者参与率较低、未对混杂因素进行校正，以及在研究对象选择、结果报告和偏离预期干预等方面存在中等风险（见电子补充材料 eFig. 1）。

发表偏倚

漏斗图分析（电子补充材料 eFig. 3）及Egger检验（P＜0.001）提示存在发表偏倚。该偏倚主要与样本量较小及研究间变异较大有关。效应量较大的研究通常伴随更高的方差。

证据质量评价

采用 GRADE 体系对证据质量进行评价后发现，无论是总体研究结果，还是短效和长效GLP-1受体激动剂亚组分析，其证据确定性均被评定为“极低（very low）”。尽管大部分纳入研究为随机对照试验，但由于以下因素的存在，整体证据质量受到明显影响：存在发表偏倚；研究间异质性较大；研究对象（Population）、干预措施（Intervention）、对照（Control）及结局指标（Outcome）（即PICO要素）存在间接性问题。完整评价结果见电子补充材料eTable 2。研究质量对效应量可能产生的影响见电子补充材料 eFig.4，交互作用分析结果见电子补充材料 eAppendix。

GLP-1受体激动剂在糖尿病患者中的应用

共有7项研究纳入196例糖尿病患者，平均年龄为51（11）岁，BMI为32（5）kg·m-2，评估GLP-1受体激动剂对胃排空半时间（T½）的影响。其中：4项研究采用短效制剂（2 项使用艾塞那肽，2项使用利司那肽）；3项研究采用长效制剂利拉鲁肽。胃排空评估方法方面：5项研究采用 ^13C-辛酸呼气试验；1项研究采用胃闪烁显像法；1项研究采用对乙酰氨基酚吸收试验。短效GLP-1受体激动剂：所有采用短效制剂的研究均显示胃排空T½ 较基线明显延长，其增幅介于9%～182%之间。

Linnebjerg等的研究是唯一采用胃闪烁显像法评估短效 GLP-1受体激动剂的研究，结果发现艾塞那肽可同时延缓固体和液体食物成分的胃排空。此外，10μg艾塞那肽所导致的胃排空 T½ 延长显著大于 5μg剂量。

长效GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽在治疗3周和10周时均可显著延长胃排空 T½；然而，在持续治疗24周后，这种延迟作用不再具有统计学意义。Nagai等的研究发现，在接受利拉鲁肽治疗7天后，患者可表现出两种不同的反应模式：7例患者胃排空 T½ 显著延长；9例患者几乎未出现胃排空延迟。值得注意的是，两组患者在治疗前的胃排空 T½ 基线水平相似。

GLP-1受体激动剂在肥胖患者中的应用

共有3项研究纳入98例肥胖患者，平均年龄为41（12）岁，BMI 为 36（5）kg·m-2，评估 GLP-1受体激动剂对胃排空 T½ 的影响。所有研究均为随机对照试验，并采用胃闪烁显像法评估胃排空功能。其中：2项研究采用利拉鲁肽；1项研究采用司美格鲁肽。胃排空 T½ 的评估时间均为长期用药后（12、13或16周）。此外，其中2项研究还在治疗5周时进行了额外评估。

所有研究均显示，无论采用何种评价方法、药物种类或研究持续时间，GLP-1受体激动剂均可显著延长胃排空半时间。另外，两项研究发现，利拉鲁肽对胃排空的抑制作用会随着治疗时间延长而逐渐减弱。例如：治疗5周时，胃排空 T½ 中位数（IQR）延长为70（32–151）min；治疗16周时，则下降至 31（12）min。尽管如此，与基线相比，5 周和 16周时的胃排空时间仍均显著延长，提示即使存在一定程度的耐受现象，GLP-1受体激动剂对胃排空的延缓作用依然持续存在。

本系统评价与荟萃分析结果提示，GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）可显著延缓胃排空，其胃排空半时间（T½）平均延长74min，且标准化均数差（SMD）>2，提示效应量较大。本研究还显示，短效制剂（如艾塞那肽、利西拉肽）以及治疗早期阶段（<10周）的延迟效应更为明显。该胃排空延迟与GLP-1 RAs通过减缓营养物质吸收从而降低餐后血糖的已知药理作用相一致。为便于临床理解，各研究中基线胃排空T½因所评估膳食类型不同而在1至4小时之间变化，而治疗后胃排空T½的增加幅度为10%至100%不等（表2）。本研究结果与Oprea等近期综述一致，并进一步对GLP-1 RAs相关胃排空延迟的幅度进行了量化。

本研究存在若干局限性。首先，不同研究在设计类型、研究人群及药物种类方面存在显著差异，导致结果异质性较高。其次，胃排空评估方法的多样性引入了方法学差异，可能影响结果的可比性。例如，与乙酰氨基酚吸收试验相比，呼气试验和胃排空显像可能更敏感地检测胃排空延迟，而前者受肠道吸收过程影响，且主要反映胃排空的液体相。此外，每种检测方法对应的研究数量较少，限制了亚组分析的深度。大多数研究样本量较小，治疗时间较短，仅少数研究随访超过6个月，这限制了我们对GLP-1 RAs长期影响及潜在“快速耐受”（tachyphylaxis）临床意义的评估，也可能影响研究结果向一般人群推广的适用性。

另一重要局限是本研究仅以胃排空T½作为单一指标进行分析。这一指标可能无法全面反映胃排空的复杂动力学过程，因为部分药物可能主要影响胃排空早期阶段，而对整体胃排空时间的影响并不一致。然而，我们仍采用该指标，是因为胃排空T½为既往研究中最常用的参数，且是用于评估胃排空时间及比较不同药物与干预措施的标准化指标。此外，在文献检索之前，我们无法预知可获得的数据类型，因此初始分析方案相对简化，部分分析细节在数据获取后进行了事后调整。

最后，在健康、禁食并接受择期手术的患者中，肺误吸的基础发生率较低（约1:3000）。尽管近两年已有较多病例报告，但GLP-1 RAs相关患者的绝对误吸风险仍不明确。在此背景下，评估此类药物对胃排空时间的影响可作为一个有价值的替代结局指标。未来需要开展样本量更大、随访时间更长、同时标准化评估固体与液体胃排空过程及临床结局的研究，以进一步明确GLP-1 RAs对胃动力及肺误吸风险的影响。尽管所有纳入研究均显示GLP-1 RAs可显著延长胃排空时间，但根据GRADE评价体系，对效应量的确定性评估为“极低”（见电子补充表2）。

本系统评价与荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂可使胃排空时间平均延长74min，且具有较大的标准化效应量（SMD>2），提示其可能对围手术期管理具有重要影响。短效制剂相较于长效制剂，以及治疗早期阶段（<10周），胃排空延迟趋势更为明显。

（Chen A, Zhao K, Ceban F, Nabipoor M, Englesakis M, Chung F, Perlas A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and gastric emptying time: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Can J Anaesth. 2026 Apr;73(4):345-356. doi: 10.1007/s12630-026-03114-6.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

麻醉手术科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地，嘉兴市围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。麻醉科人才梯队合理。麻醉科共有成员65人，其中麻醉医生50名，麻醉护士14名，科研员1名，主任医师10名，副主任医师9名，博士3名，硕士35名，教授1名，副教授6名，硕士生导师4名。临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，近三年承担各级科研项目30余项，科研经费500余万元，发表论文80余篇，SCI 20余篇。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台。