国产顶刊Vita：蓝斐/蔡加彬合作揭示RAS通路调控稀有密码子选择性翻译的类表观遗传新机制|ras|trna|信号|密码子|核糖体|翻译|蓝斐|蔡加彬

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

密码子使用影响翻译效率，但致癌信号通路如何利用密码子进行选择性翻译，目前仍鲜为人知。

2026 年 8 月 10 日，复旦大学生物医学研究院蓝斐团队与复旦大学附属中山医院蔡加彬团队合作（邢晟晖、李佳慧、葛凌为论文共同第一作者）在Vita期刊发表了题为：A codon-defined translational program promotes RAS-driven cancer progression and drug resistance 的研究论文。

该研究首次揭示了一条由RAS-MAPK通路驱动的“磷酸化-甲基化”翻译调控轴——RSK-METTL13 pS267-eEF1A K55me2-CGA。该调控轴通过特异性地增强稀有密码子CGA的翻译效率，能够批量上调一系列促癌蛋白的表达，从而驱动肿瘤生长与耐药。靶向该调控轴核心因子METTL13，可高效抑制 RAS-MAPK 通路激活型肿瘤的生长，并克服现有的 RAS 抑制剂耐药问题，为临床转化提供全新视角。

该研究还提出了“核糖体中心表观层级”（Ribosome-centric epigenetic layer）的调控理论，将表观遗传调控的内涵从细胞核拓展至细胞质内的翻译机器，为理解细胞如何快速感知并响应环境信号提供了全新维度。

RAS-MAPK通路基因的突变在超过 40% 的人类癌症中发生，导致该通路持续激活，从而促进一些最具侵袭性的恶性肿瘤的发展。过度活跃的 RAS-MAPK 信号通路会重塑核心生物合成过程，包括蛋白质合成、RNA 加工和 DNA 复制。尽管数十年来不断努力，但由于 RAS 信号通路调控复杂以及 RAS 蛋白传统上难以靶向药物干预，抗 KRAS 治疗的研究一直受到阻碍。

近年来，共价 KRAS 突变体特异性抑制剂及泛 RAS 抑制剂的研发取得了重大进展。然而，适应性耐药仍会通过多种途径迅速出现，包括上游组分的反馈性再激活、获得继发性 RAS 突变，以及补偿性生存信号通路的激活。这些复杂的机制解释了为何靶向单个 RAS 节点的单一药物策略以及目前临床使用的激酶抑制剂联合疗法总会遇到耐药性，凸显了阐明 RAS 维持肿瘤生长和药物耐受的根本机制的紧迫性。

癌症增殖需要增强核糖体生物合成并提高翻译输出。为满足这一需求，肿瘤通过调控 tRNA、rRNA、核糖体蛋白及翻译因子来整体提升蛋白质合成水平。除了这种全局性的上调外，近年来的研究开始揭示出一种与密码子特异相关的翻译调控机制，该机制在塑造癌细胞蛋白质组组成方面发挥着重要作用。例如，特定 tRNA 表达量的增加可选择性地促进富含其对应密码子的转录本翻译，从而推动乳腺癌转移。类似地，失调的 tRNA 修饰会优先增强某些在应激或致癌反应中所需的密码子的解码效率。这些发现表明，密码子本身的组成能够选择性地调控致癌性翻译程序。然而，致癌信号通路是否以及如何利用这类密码子选择性机制，目前仍鲜有系统性研究，尚属未知领域。

稀有密码子（Rare Codon）通常具有较差的密码子-反密码子配对特性，并由低丰度的 tRNA 解码，其延伸动力学较慢，会形成翻译瓶颈，且常作为蛋白质质量控制的检查点。在应激条件下，由于 tRNA 负载能力受损以及延伸因子活性降低，这些瓶颈效应进一步加剧。鉴于致癌信号通路即使在营养受限条件下也能显著重塑蛋白质合成，研究团队推测，稀有密码子可能构成一种此前未被认识的、连接致癌信号与翻译调控的界面。

该研究发现，RAS-MAPK信号通路的功能输出之一是一种由特定密码子定义的翻译程序。通过整合翻译分析，研究团队鉴定出一个富含稀有精氨酸密码子CGA的基因模块，其翻译可被 RAS 激活特异性促进。

这些基因编码核糖体生物合成、RNA 剪接和细胞周期调控的关键调控因子，其中许多此前被认为是肿瘤进展和治疗耐药的“不可成药”驱动因子。

从机制上来说，RAS 效应激酶 RSK 介导 METTL13 在 S267 位点的磷酸化，增强其稳定性以及对 eEF1A K55 位点二甲基化的催化活性，从而加速 CGA 密码子的解码。破坏这一磷酸化-甲基化信号传递通路，可特异性抑制 CGA 的翻译，抑制 RAS 驱动的肿瘤生长，并克服 RAS 通路抑制剂的固有性和获得性耐药。

在治疗方面，将 METTL13 抑制与 RAS 信号抑制剂联用，相比目前临床常用的激酶抑制剂组合，能实现更显著的肿瘤抑制效果。