近日，国际知名期刊《Cell Genomics》发表了一项创新研究成果：研究团队成功开发了一款名为scXpand的新型机器学习框架，能够直接从单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据中精准检测T细胞克隆扩增，彻底摆脱了对配对T细胞受体测序（scTCR-seq）的依赖，这一突破为癌症免疫学研究带来了全新的可能性。
图形摘要
破解单细胞测序分析的关键瓶颈
T细胞克隆扩增是机体抗肿瘤免疫应答的核心环节。然而，传统分析方法高度依赖同时进行的scRNA-seq和scTCR-seq配对数据，这不仅成本高昂，还受限于样本质量、测序深度等多种混杂因素。许多研究中，单个T细胞携带独特的TCR序列却无法确定其是否属于更大规模的克隆群体，这种不确定性长期困扰着研究者，scXpand的问世，正是为了填补这一空白。
大规模数据库支撑，泛癌种水平验证
研究团队首先构建了一个前所未有的大规模人类泛癌配对scRNA/TCR-seq数据库，涵盖来自963个肿瘤和血液样本、超过260万个T细胞的数据，涉及14种不同癌症类型。其中，超过150万个T细胞用于模型训练，另外100多万个T细胞来自12个独立的外部测试数据集，用于验证模型的泛化能力。
在验证过程中，scXpand展现出卓越性能：在非小细胞肺癌肿瘤样本中AUC达0.886，在黑色素瘤血液样本中AUC高达0.937，在三阴性乳腺癌和胶质瘤样本中也分别取得了0.877和0.961的优异成绩。
超越传统分类，揭示深层生物学机制
更为重要的是，scXpand的性能显著优于基于T细胞分化状态的分类方法以及现有的肿瘤反应性特征签名。研究发现，传统的效应/记忆、耗竭等分化状态标记物无法有效区分扩增与非扩增T细胞，而scXpand能够捕捉到更复杂的转录模式。
通过SHAP值分析，研究揭示了驱动T细胞克隆扩增的关键基因网络，包括NKG7、CD8A、GZMA等与效应功能相关的基因，以及LTB、SELL、CCR7等与非扩增状态相关的基因，模型还识别出非平凡基因-基因相互作用。
研究意义与未来展望
研究团队将scXpand应用于仅有scRNA-seq数据的乳腺癌患者数据集，成功识别出扩增的CD8+ T细胞，并发现其在免疫耗竭环境中显著富集。此外，在胰腺导管腺癌和非癌性结肠活检数据中，模型同样表现出色，证明其不仅适用于癌症研究，还可扩展到更广泛的免疫学领域。scXpand这一工具的推出，有望大幅降低T细胞克隆扩增分析的门槛，推动免疫肿瘤学研究的快速发展。
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00190-4
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