心肌梗死后，大量具有电活性的心肌细胞不可逆地丧失，并被电绝缘的纤维化瘢痕组织所取代。这种替代不仅破坏了心脏的脉冲传导通路，还引发了机电不同步，成为导致心力衰竭和心律失常的关键病理基础。尽管基于导电水凝胶的心脏补片被视为一种有前景的修复策略，但其疗效严重依赖于与动态跳动心脏的稳定、紧密整合。实际上，心脏表面高度弯曲，加之持续的微运动和不断演变的心肌组织形态，使得传统补片难以维持持久的界面接触，往往沦为仅能提供二维表面传导的“贴片”（图1a），无法深入梗死核心，重新连接瘢痕内残存的心肌细胞岛，从而无法真正恢复三维立体的电传导网络。
为应对这一挑战，南方科技大学刘吉副教授、陈兴梅博士和兰州大学张悦文研究员、斯坦福大学Cui Miao博士合作，开发了一种名为SCOVE（自生长导电容积界面）的创新系统。这是一种可注射的前驱体溶液，含有组织渗透性强的小分子导电单体ETE。它能够迅速渗入梗死心肌，并利用内源性葡萄糖触发酶促级联反应，在体内原位“自生长”出跨及整个梗死区的三维导电网络（图1b）。该水凝胶在1分钟内即可成胶，45分钟内达到与心肌相当的导电率，且不会引起组织僵硬。在心肌梗死大鼠模型中，SCOVE能深入渗透至梗死核心，使瘢痕电阻率降至传统二维补片的约40%，有效恢复心肌细胞间的电耦合，并促进心脏功能恢复。相关论文以“Self-Growing Conductive Hydrogels Establish Volumetric Biointerfaces for Cardiac Conduction Restoration”为题，发表在Advanced Materials上。
设计与机制：代谢物触发的水凝胶自生长
SCOVE的设计巧妙之处在于利用内源性葡萄糖作为“燃料”。其前驱体包含亲水性导电单体ETE、聚合物网络前体PVA-酪胺、明胶以及葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶。当注入体内后，葡萄糖氧化酶将组织中的葡萄糖转化为过氧化氢，该产物随即在辣根过氧化物酶催化下，同时引发两件事：ETE氧化聚合成导电的pETE网络，以及PVA-酪胺交联形成水凝胶骨架（图1c，图1d）。这种同步进行的聚合与交联过程，使得导电网络与凝胶基质在组织中一同“生长”并紧密交织，形成稳定的三维结构。
图1 | 用于心肌梗死治疗的自生长导电水凝胶容积界面（SCOVE）的概念与设计。(a) 传统导电水凝胶贴片仅在心外膜表面提供机械和电耦合，形成一种二维（2D）传导桥，无法重新连接梗死区内残存的心肌细胞，从而维持了异质性和致心律失常的电基质。(b) 导电水凝胶容积界面（COVE）的概念，其中导电网络渗透整个纤维化瘢痕，以在梗死心肌中重建三维（3D）电连续性。(c) SCOVE的设计原理：一种含有亲水性导电聚合物前驱体单体3,4-乙烯二氧噻吩-乙酸钠盐（ETE）的可注射前驱体，可渗入梗死组织，并随后原位自生长为组织整合的导电聚ETE（pETE）网络。(d) 代谢物触发的SCOVE自生长机制。内源性葡萄糖激活葡萄糖氧化酶（GOx）/辣根过氧化物酶（HRP）酶促级联反应，生成过氧化氢（H₂O₂），后者同时驱动ETE氧化聚合为pETE，并驱动酪胺修饰的聚乙烯醇（PVA-Tyr）发生酚偶联，从而产生一个共价交联、组织整合的导电水凝胶网络。
性能表征：快速凝胶化、高导电性与深层渗透
体外实验显示，SCOVE前驱体具有剪切变稀的特性，便于注射（图2b）。在模拟生理条件下，其储能模量在1分钟内迅速上升，表明快速成胶（图2d）。紫外-可见光谱证实ETE在45分钟内完成聚合（图2c），同步的电化学阻抗谱显示，阻抗从12,800 Ω降至150 Ω，降幅达85倍（图2e），最终电导率约为1 S/m，优于天然心肌的生理范围（图2f）。原子力显微镜微观电学表征显示，SCOVE内部导电相分布极为均匀（图2g，图2h），解决了传统共混导电水凝胶常见的相分离问题。更为关键的是，荧光标记实验证实，小分子ETE前驱体能迅速渗透至心肌组织内部，而不仅仅是停留在表面（图2j）。在心脏组织模型上，SCOVE前驱体在2分钟内即可扩散，随后在整个体相中形成导电pETE网络，其电导率达1.05 S/m，约为表面限制的COGel贴片对照组（0.05 S/m）的20倍（图2k）。力学测试表明，SCOVE的弹性模量（26 kPa）与天然心肌（39 kPa）无统计学显著差异（p > 0.05），能够在动态心跳中保持稳定的力学匹配（图2l）。
图2 | SCOVE的代谢物触发原位形成、电学性能和组织渗透性能。(a) 葡萄糖触发的酶促聚合与交联示意图，形成互穿的pETE/PVA导电水凝胶网络。(b) SCOVE前驱体的剪切变稀行为，表现为粘度随剪切速率的变化。(c) ETE聚合过程中的时间分辨紫外-可见吸收光谱（3 mM葡萄糖）。插图为SCOVE基质内ETE氧化聚合成pETE的过程，由逐渐变为黑色指示。(d) 在模拟生理液（SPF）与无葡萄糖PBS中，储能模量（G'）随时间的变化。(e) 聚合过程中1 kHz下的阻抗随时间变化，阻抗从12,800 Ω降至150 Ω。(f) 在SPF缓冲液中孵育4小时后的本体电导率，达约1 S/m。(g) 脱水SCOVE表面的原子力显微镜（AFM）图像。(h) 从九个随机选取的5×5 μm²区域获取的表面电势图，显示均匀的电学分布。(i) 示意图说明SCOVE前驱体的组织渗透及随后的心脏组织内原位凝胶化。(j) 使用氨基-FITC标记ETE对SCOVE的组织渗透和空间分布进行荧光成像。(k) SCOVE形成后心脏体模（1%琼脂糖）的电导率，SCOVE组的电导率为1.05 S/m，约为表面限制的COGel贴片对照组（0.05 S/m）的20倍；插图为体相渗透与表面限制的COGel贴片对照的对比。比例尺：10 mm。(l) 施用SCOVE前后猪心肌的杨氏模量，SCOVE组为26 kPa，与天然心肌（39 kPa）无统计学显著差异。
功能验证：离体心脏模型中恢复三维电传导
研究人员利用Langendorff离体灌注大鼠心脏模型，通过热损伤制造局部传导阻滞，以验证SCOVE的电传导恢复能力。高密度电极标测显示，损伤后心脏的电激动波前呈现明显的传导延缓与碎裂。施加SCOVE后，电激动波前重新变得连贯，传导速度从损伤后的0.30 mm/ms恢复至0.88 mm/ms，接近健康心肌的1.10 mm/ms（p = 0.059）（图3c，图3d）。同时，传导异质性指标在损伤后升至8.44 ± 0.95 ms/mm，经SCOVE治疗后降至2.59 ± 0.50 ms/mm，接近健康水平（1.72 ± 0.28 ms/mm，p = 0.093）（图3e，图3f）。计算机模拟进一步证实了这种三维传导恢复的独特性：传统的表面导电补片（COGel）虽能改善心外膜传导，但无法纠正心内膜的延迟，遗留持续的透壁传导延缓（90 ms）；而SCOVE通过形成贯穿梗死区的体积导电网络，同步恢复了从心内膜到心外膜的全层电传导（图3g，图3h）。
图3 | SCOVE在心肌梗死中恢复三维电传导。(a) 使用64通道心外膜电极阵列在Langendorff灌流离体大鼠心脏上进行离体传导标测的实验装置。(b) 消融诱导的损伤及局部SCOVE递送的代表性图像。比例尺：0.5 cm。(c) 显示损伤后传导受损及SCOVE治疗后传导恢复的激动标测图。(d) 各组传导速度的定量分析，SCOVE组为0.88 mm/ms，接近健康组的1.10 mm/ms。(e) 损伤区域空间传导均匀性的代表性标测图。(f) 传导异质性（不均匀性指数）的定量分析，SCOVE组降至2.59 ± 0.50 ms/mm，接近健康水平（1.72 ± 0.28 ms/mm）。(g) 模拟的MI、COGel贴片治疗和SCOVE治疗心脏中的激动标测图，显示只有SCOVE能恢复透壁传导。(h) 从(g)中提取的透壁激动时间分布，SCOVE消除了透壁传导延迟。
体内疗效：改善电生理、保护心功能与促进修复
在大鼠心肌梗死模型中，SCOVE前驱体在注射后于内源性葡萄糖触发下原位凝胶（图4b）。28天后测量发现，SCOVE治疗组的心肌电阻率降至1.23 Ω·m，较表面限制的导电水凝胶（COGeI）对照组降低幅度达2.54倍（图4c），表明梗死区的电绝缘性被有效打破。心电图显示，第14天时QRS时限缩短至27 ms，接近健康值（25 ms），而MI组和COGeI组仍分别延长1.85倍和1.5倍（图4e）。超声心动图结果进一步表明，COGeI和SCOVE均能限制心室扩张，与MI组相比，EDV增幅分别为88%和13%。关键的是，仅SCOVE有效保护了收缩功能，ESV仅增加9%（p = 0.15），接近基线水平，而MI组和COGeI组分别增加47%和74%（p < 0.001）（图4g，图4h）。组织学染色证实，SCOVE组梗死壁厚为1.60 mm，而MI组和COGeI组分别为0.75 mm和0.98 mm；平均梗死面积从59%降至25%（图4i–k）。
图4 | SCOVE在心肌梗死后恢复电传导并促进功能恢复。(a) 实验时间线，显示MI诱导后立即给予SCOVE，随后进行心电图（ECG）和系列超声心动图评估。(b) SCOVE应用于梗死心脏的代表性图像。比例尺：1 cm。(c) 与表面限制的导电水凝胶（COGeI）贴片对照相比，SCOVE治疗后的心肌组织电阻率，SCOVE组降至1.23 Ω·m，降低幅度达2.54倍。(d) 治疗后第3、14和28天的代表性ECG轨迹。(e) 从ECG信号中定量QRS波时限，SCOVE组第14天缩短至27 ms，接近健康值（25 ms）。(f) 第28天显示心室动力学的代表性超声心动图图像。白色虚线勾勒出舒张-收缩期心室尺寸变化。(g, h) 随时间变化的左心室舒张末期容积（EDV）和收缩末期容积（ESV），SCOVE组EDV增幅为13%，ESV仅增加9%（p = 0.15），接近基线水平。(i) 第28天梗死心肌的Masson三色染色。比例尺：2 mm和500 μm。梗死区内胶原沉积被染成蓝色。(j, k) 分别定量心室壁厚度和梗死面积，SCOVE组壁厚为1.60 mm，梗死面积从59%降至25%。
分子机制：上调连接蛋白43、保护心肌与促进血管新生
免疫荧光染色揭示了SCOVE发挥治疗作用的分子层面证据。梗死区域心肌细胞间的关键缝隙连接蛋白——连接蛋白43（Cx43）——在未经治疗或使用非导电凝胶的对照组中表达极低且分布紊乱。而SCOVE治疗组中，Cx43表达量较MI组提高6.45倍，较COGeI补片组提高2.5倍，且呈现有序的分布模式（图5c，图5f），表明细胞间的电耦合得到了实质性重建。同时，α-肌动蛋白染色显示，SCOVE治疗组中α-肌动蛋白阳性面积分数达49%，心肌纤维结构更完整、排列更有序，而MI对照组仅为8.6%（图5d，图5g）。此外，SCOVE还显著促进了梗死区内的血管新生，α-SMA阳性血管密度达63个/mm²，较COGeI提高1.5倍（图5e，图5h），为组织修复提供了更好的营养支持。
图5 | SCOVE介导的梗死后电耦合恢复、心肌保护和血管再生。(a, b) 示意图说明SCOVE的治疗机制，包括重建心肌内电连续性、增强心肌细胞耦合、促进血管生成和减轻梗死心肌的不良重构。(c-e) 不同组梗死区域显示Cx43（红色；c）、α-肌动蛋白（绿色；d）和α-SMA（绿色；e）的代表性免疫荧光图像。细胞核用蓝色复染。比例尺：500 μm。(f-h) 分别定量Cx43阳性面积（f）、α-肌动蛋白阳性面积（g）和α-SMA⁺血管密度（h）。SCOVE组Cx43表达较MI组提高6.45倍，较COGeI补片组提高2.5倍；α-肌动蛋白阳性面积分数达49%，MI对照组仅为8.6%；α-SMA阳性血管密度达63个/mm²，较COGeI提高1.5倍。
总结与展望：从静态贴片到自适应容积生物界面的范式转变
本研究成功构建了一种名为SCOVE的“自生长”导电容积界面，它从根本上超越了传统静态、表面限制的导电贴片模式。通过利用内源性代谢物触发原位功能材料生长，SCOVE能够与活体组织深度整合，形成自适应的三维导电网络。它不仅恢复了梗死心肌的电传导，还通过增强细胞间通讯、保护心肌结构和促进血管再生，协同促进了心脏功能的全面恢复。SCOVE被设计为一种逐渐吸收的导电植入物，在心肌梗死早期修复期间提供持续的电学支持，随后逐步降解以减少潜在的长期异物反应。该策略为心肌梗死及更多电功能紊乱组织的再生治疗开辟了新途径。未来，研究工作将进一步优化其降解动力学、免疫相容性及在大型动物模型中的长期稳定性和电生理学效果，推动其向临床应用转化。这种将生物化学信号与功能性材料原位生长相结合的设计理念，也为构建新一代组织整合式生物电子界面提供了通用框架。
热门跟贴