碳青霉烯类抗生素曾是临床应对多重耐药革兰阴性菌感染的重要药物，然而产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌在全球范围内的持续蔓延，已经严重削弱了这类药物的治疗效果。2026年8月12日，安徽医科大学生物医学工程学院钱海生教授和邵敏教授团队在《Nature Communications》上发表题为“Zinc displacement and metabolic interference: cobalt ion-mediated therapy for broad-spectrum CRKP-resistant pneumonia via inhalable microspheres”的研究论文。该研究开发了一种负载美罗培南的可吸入海藻酸钠微球，利用钴离子的酶抑制与代谢干扰双重功能，在动物模型中实现了对多种碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的有效清除。
研究团队针对产NDM-1金属酶的菌株和产KPC-2/OXA-48丝氨酸酶的菌株，分别探索了钴离子发挥抑制效果的不同路径。对于产NDM-1的菌株，钴离子通过置换酶活性中心的锌离子，以接近一比一的计量比占据了催化位点，并且这种占据是不可逆的，抑制了约百分之六十的酶活性。对于产KPC-2和OXA-48的菌株，钴离子的作用方式则完全不同，它并不直接干扰丝氨酸酶本身的催化过程，而是通过影响细菌的铁摄取和硫代谢通路来发挥作用。转录组测序结果和后续的功能实验共同证实，钴离子处理后的细菌铁载体合成显著减少、胞内ATP含量大幅下降，同时糖酵解和混合酸发酵相关的代谢通路被异常激活。研究团队观察到细菌被迫转向低效的发酵产能方式，又因缺乏铁和含硫氨基酸等关键营养基质，最终陷入了代谢脆弱的状态。
研究团队在NDM-1菌株诱导的小鼠肺炎模型中评估了雾化吸入微球的治疗效果，治疗组在七天的观察期内达到了百分之百的存活率，而模型对照组的死亡率则高达百分之三十七点五。感染后十二小时，治疗组小鼠肺部的细菌载量降低至五点四四Log10 CFU/肺，较模型组的六点七七Log10 CFU/肺减少了超过百分之九十五。组织病理学检查结果显示，微球治疗显著减轻了肺泡间隔的增厚和炎性细胞的浸润，并且肺组织中的Ki67阳性信号从炎性细胞逐渐转移至肺泡上皮细胞和间质细胞。血常规和血清生化指标的检测进一步证实，治疗组小鼠的白细胞计数在第七天恢复至四点六九乘以十的九次方每升，淋巴细胞计数和血小板计数也接近健康动物的水平。血清乳酸脱氢酶和天冬氨酸转氨酶的浓度在治疗组中持续低于感染对照组，主要脏器（包括心脏、肝脏和肾脏）的组织学检查均未发现明显的病理性改变。
流式细胞术分析揭示了微球治疗对肺部免疫微环境的时间依赖性重塑过程，感染后十二小时至一天的时间内，治疗组小鼠肺部的中性粒细胞浸润比例从百分之十七点零显著降低至百分之九点一，并且M1型促炎巨噬细胞的极化也受到明显抑制。与此同时，抗炎因子IL-10和M2型修复标志物ARG-1的表达在治疗早期就出现了上调，为后续的组织修复创造了条件。到了感染后第三天，治疗组肺部CD4+和CD8+ T细胞的比例开始回升，免疫检查点分子PD-1的表达持续下降，T细胞的功能耗竭状态因此得到了有效缓解。在感染后第七天，肺泡巨噬细胞的数量恢复至接近基线水平，这些细胞以及间质巨噬细胞均呈现出M2型修复表型占主导的状态。脾脏中的CD8+ T细胞在第三天出现显著扩增，比例达到百分之十四点二二，而感染组同期仅为百分之三点零二。肺组织转录组测序数据进一步印证了上述观察，促炎相关基因（包括Cxcl9、Ccl3和Il36g）的表达在治疗后显著下调，而血管平滑肌收缩和细胞外基质合成等组织修复相关通路则被激活。这项研究为碳青霉烯耐药革兰阴性菌肺炎的治疗提供了一种兼具杀菌、免疫调节和组织修复功能的可吸入联合递送策略。
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