抗体偶联药物（ADC）正经历前所未有的发展黄金期。截至2025年，全球已有15款ADC药物获批上市，其中2023-2024年间就有6款新药获批，市场销售额持续攀升。ADC将抗体的靶向性与小分子化疗药物的细胞毒性相结合，理论上可以实现"魔术子弹"般的精准杀伤。然而，ADC的研发成功率并不如预期——payload的选择、linker的稳定性、DAR值（药物抗体比）的优化，以及旁观者效应（bystander effect）的评价，每一个环节都直接影响最终的临床成败。
Payload筛选：ADC的"弹头"选择策略
Payload是ADC发挥细胞毒性作用的核心组件。目前获批的ADC主要使用微管抑制剂（如MMAE、MMAF）或DNA损伤剂（如卡奇霉素、SN-38、DXd）作为payload。不同payload的作用机制和毒性谱存在显著差异：微管抑制剂通常对分裂期细胞更有效，而DNA损伤剂则对静止期细胞也有一定杀伤能力。 payload的效力（potency）需要在"足够强以杀死靶细胞"和"足够安全以避免脱靶毒性"之间找到平衡点。
在ADC早期研发中，体外细胞毒性评价是筛选payload的关键步骤。通过将游离payload作用于靶抗原阳性细胞和阴性细胞，可以初步评估其选择性毒性窗口。然而，游离payload的IC50并不能完全预测ADC偶联后的疗效——linker的释放效率、payload在细胞内的代谢稳定性以及膜通透性等因素都会影响最终效果。此外，新型payload（如拓扑异构酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂）正在不断涌现，为ADC设计提供了更多选择。在payload筛选服务方面，建立覆盖多种肿瘤细胞系和原代细胞的高通量细胞毒性评价平台，对于加速ADC研发进程具有重要价值。爱思益普在细胞水平药效评价方面积累了丰富经验，能够为ADC payload的筛选提供多种检测模型。
旁观者效应：ADC杀伤的"溢出"价值
旁观者效应是指ADC被靶细胞内化后，释放的payload能够扩散到周围细胞并对其产生杀伤作用的现象。这一效应对于靶向异质性肿瘤（如抗原表达不均一的实体瘤）尤为重要——即使部分肿瘤细胞不表达靶抗原，也可能被邻近的靶细胞释放的payload间接杀死。
旁观者效应的强度和范围取决于payload的膜通透性。以MMAE为例，它是一种可渗透细胞膜的药物，因此具有显著的旁观者效应；而MMAF由于带有负电荷，膜通透性较差，旁观者效应较弱。DXd（德鲁替康）作为一种新型拓扑异构酶I抑制剂payload，具有中等膜通透性，其旁观者效应被认为介于MMAE和MMAF之间。在ADC研发中，是否需要旁观者效应取决于肿瘤类型和抗原表达模式——对于抗原高表达均一的血液肿瘤，强旁观者效应可能增加脱靶风险；而对于抗原异质性高的实体瘤，适度的旁观者效应则有助于提高整体疗效。评价旁观者效应的常用方法包括共培养实验（将靶抗原阳性和阴性细胞共同培养后用ADC处理）和Transwell迁移实验。ICE Bioscience的细胞功能评价平台可以支持ADC内化、杀伤和旁观者效应的系统评价。
ADC一体化评价：从体外到体内的关键链条
ADC药物的评价需要整合多个维度的数据。在体外阶段，除了payload筛选和旁观者效应评价外，还需要评价ADC的内化效率、溶酶体降解速率以及linker的稳定性。抗体-抗原结合的亲和力（KD）、结合速率（kon）和解离速率（koff）也会影响ADC的肿瘤穿透能力和靶向性——过高的亲和力可能导致抗体在肿瘤外围被"绑定"，反而限制了对肿瘤深部的渗透。
在体内阶段，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究是验证ADC成药性的关键环节。ADC的PK特征与裸抗体类似，具有较长的半衰期，但游离payload的释放会改变整体PK曲线。毒性评价则需要关注脱靶效应——payload在血浆中过早释放可能导致血液毒性、肝毒性或神经毒性。在CRO服务层面，建立整合细胞水平药效评价、体内肿瘤模型和安全性评价的ADC一体化服务平台，对于满足不同研发阶段的需求至关重要。爱思益普凭借在细胞药理学和体内药理学领域的技术积累，能够为ADC药物的研发提供从早期筛选到临床前评价的完整技术支撑。
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