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最新研究将补体C5抑制剂的证据进一步延伸至高龄、高发合并症、既往治疗负担较重的难治性LOMG人群，为其提供了不同于传统广泛免疫抑制的治疗路径。
晚发型重症肌无力（LOMG）通常指50岁及以后起病的重症肌无力（MG）。随着人口老龄化，LOMG在临床中的重要性日益凸显。相较年轻患者，LOMG患者合并症负担突出，高血压、糖尿病、骨质疏松等问题也使糖皮质激素和传统免疫抑制治疗的长期管理更加复杂[1,2]。对于进入难治状态的患者，如何尽早控制疾病，同时兼顾生活质量并减少长期免疫治疗负担，成为LOMG治疗中的重要临床问题。
近期，Frontiers in Immunology发表的一项真实世界研究，聚焦难治性、乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性全身型LOMG患者，系统评价补体C5抑制剂依库珠单抗治疗后的临床症状、生活质量、微小症状表达（MSE）、背景免疫治疗及安全性，为LOMG人群提供了新的证据 [3] 。青岛大学附属医院刘敏教授结合最新研究与既往循证证据，解读依库珠单抗在难治性LOMG中的临床价值及其对长期疾病管理的启示。
从补体机制到靶向治疗：为什么LOMG值得关注补体C5抑制剂？
在AChR-Ab阳性的MG中，补体激活是神经肌肉接头损伤的重要环节。依库珠单抗通过特异性结合终末补体C5，抑制C5裂解及下游膜攻击复合物形成，从而减少补体介导的神经肌肉接头损伤。与传统广谱免疫抑制治疗不同，补体C5抑制剂并不直接抑制T、B细胞功能，而是作用于AChR-Ab阳性MG下游关键效应通路 [3] 。
这一机制特点对于LOMG具有特殊意义。一方面，老年患者合并症较多，长期广泛免疫抑制带来的治疗负担更值得关注；另一方面，其生理储备相对有限，难以长期承受持续肌无力和疾病反复，因此较早获得临床改善尤为重要。传统免疫抑制剂往往需要较长时间才能充分发挥疗效，而补体C5抑制剂直接作用于补体效应阶段，为较快控制疾病提供了机制基础 [3] 。既往REGAIN Ⅲ期研究及其开放标签延伸研究已验证依库珠单抗在AChR-Ab阳性难治性全身型MG患者中的临床疗效 [4,5] ；最新研究则进一步将观察人群聚焦至难治性LOMG [3] 。
聚焦31例难治性LOMG：症状改善出现较早，并随治疗持续加深
此研究为单中心、回顾性观察研究。2023年11月至2026年1月，共有38例难治性AChR-Ab阳性全身型LOMG患者接受依库珠单抗治疗，其中持续治疗≥2个月的31例进入主要疗效、生活质量及糖皮质激素剂量分析，全部38例纳入安全性分析。随访时间点包括基线及治疗后1、3、6和12个月。
研究中的“难治性”包括以下临床情况：充分传统免疫治疗后反应仍不充分、因不良反应不能继续传统免疫治疗、反复依赖静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PE），以及病程中曾发生肌无力危象，符合其中任一标准即可纳入。
31例主要分析患者平均发病年龄为62.87±5.95岁，45.16%发病年龄≥65岁，54.84%基线美国重症肌无力基金会（MGFA）分级达到Ⅳ级；所有患者均存在合并症，其中51.61%合并高血压、38.71%合并糖尿病，29.03%合并胸腺瘤。可以看出，这是一组年龄较高、疾病程度较重，同时合并症及既往治疗负担均较为突出的患者。
研究主要终点为MG日常生活活动量表（MG-ADL）较基线变化，次要终点包括重症肌无力生活质量15项修订版（MG-QOL 15r）、MSE、临床有意义改善（CMI，定义为MG-ADL较基线下降≥3分）、传统免疫抑制治疗减量及安全性。MSE定义为MG-ADL达到0～1分。
核心结果：四个维度观察依库珠单抗的临床获益
维度一：1个月即观察到症状改善，并随治疗持续加深
混合效应重复测量模型（MMRM）分析显示，在依库珠单抗治疗1、3、6和12个月后，患者MG-ADL评分较基线分别下降2.976分（95%CI -4.182～-1.771）、3.843分（95%CI -5.189～-2.497）、4.657分（95%CI -6.125～-3.188）和5.430分（95%CI -6.995～-3.864），均P<0.001。
图1：依库珠单抗治疗后MG-ADL较基线变化趋势 [3]
换而言之，依库珠单抗治疗1个月时MG-ADL已经下降接近3分，此后改善幅度继续扩大。对于生理储备相对有限、难以承受疾病持续波动的晚发型患者而言，较早获得具有临床意义的症状改善具有现实价值。而12个月持续加深的疗效则提示疾病控制并未停留在短期。
既往长期研究也为疗效持续性提供了支持。REGAIN Ⅲ期研究及其他研究显示，依库珠单抗治疗难治性AChR-Ab阳性全身型MG具有起效迅速、疗效可长期维持及安全性良好的特点 [4-6] 。此次真实世界研究进一步将这一观察延伸至难治性LOMG人群，也为依库珠单抗的持续获益提供了新的依据。
维度二：从“有所改善”进一步走向MSE
从患者应答比例来看，治疗1个月时已有51.61%的患者达到CMI，3、6和12个月分别升至78.49%、89.24%和96.41%。与此同时，MSE累积达标率由治疗1个月的22.58%逐步升至3个月的32.58%、6个月的52.41%和12个月的72.24%，中位达到MSE时间为6个月。
图2：依库珠单抗治疗后1、3、6、12个月MSE达标率 [3]
这意味着，治疗早期超过半数患者已获得具有临床意义的症状改善；随着治疗延长，越来越多患者进一步进入微小症状状态。从CMI到MSE，反映的是治疗目标从“症状有所改善”向“获得更充分疾病控制”的进一步推进。
MSE并非此次研究首次提出的观察指标。此前基于REGAIN及其开放标签延伸研究的数据分析发现，第26周依库珠单抗组21.4%的患者达到基于MG-ADL定义的MSE，而安慰剂组仅为1.7%，组间差为19.8%（95%CI 8.5～31.0，P=0.0007）；至第130周时，持续接受依库珠单抗患者的MG-ADL定义MSE比例为22.9%；原安慰剂组转用依库珠单抗后则由1.7%升至27.8% [7] 。此次研究同样显示，随着治疗持续，MSE达标患者比例仍不断增加 [3] 。
维度三：生活质量同步持续提升
对于LOMG患者而言，治疗目标并不只是改善肌力或降低量表评分。能否维持独立生活能力、减少对护理的依赖并提高生活质量，同样具有重要意义。
此次研究中，经MMRM校正后，MG-QOL 15r评分较基线在治疗1、3、6和12个月分别下降7.724分（95%CI -10.733～-4.715）、10.424分（95%CI -13.801～-7.047）、12.952分（95%CI -16.649～-9.255）和15.343分（95%CI -19.283～-11.403），均P<0.001。
图3：依库珠单抗治疗后MG-QOL 15r较基线变化趋势 [3]
MG-ADL与MG-QOL 15r呈现同步、持续改善，意味着此次研究观察到的获益不仅体现在疾病症状的改善上，也延伸至患者对自身生活状态的评价。对于高龄患者而言，从症状改善进一步转化为生活质量获益，是长期疾病管理不可忽视的目标。
维度四：疾病改善同时实现减药，长期治疗负担进一步下降
LOMG患者合并症较多，长期糖皮质激素暴露可能进一步增加代谢、骨骼等相关不良影响，因此，在疾病得到控制的基础上实现减药具有重要意义。
研究显示，校正后的平均糖皮质激素剂量由基线10.112 mg/d降至治疗1、3、6和12个月的7.525、3.675、1.920和2.538 mg/d；较基线分别减少2.587 mg/d（95%CI -4.760～-0.414）、6.437 mg/d（95%CI -8.703～-4.172）、8.192 mg/d（95%CI -10.594～-5.790）和7.574 mg/d（95%CI -10.238～-4.910），各时间点均P<0.05。
图4：依库珠单抗治疗后糖皮质激素平均日剂量变化 [3]
既往基于REGAIN开放标签延伸研究的伴随免疫抑制治疗分析也提供了相似的证据。在117例患者中，48.7%（57/117）因MG症状改善而停用或减少至少一种伴随免疫抑制治疗；在减少或停用相应药物的患者中，糖皮质激素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯的平均每日剂量分别减少60.8%、89.1%和56.0%（均P<0.0001），同时临床改善仍得以维持 [8] 。可以看出，从既往难治性全身型重症肌无力（gMG）到此次LOMG研究，均提示在疾病稳定改善的基础上，减少传统免疫治疗暴露可能成为长期管理的重要组成部分。
从传统免疫抑制到精准靶向：LOMG治疗如何权衡？
研究显示，在安全性方面，全部38例接受依库珠单抗治疗的患者平均安全性随访8.28个月，期间仅1例报告常见不良事件评价标准（CTCAE）1级头痛，无需停药；未记录严重不良事件或严重感染。对于LOMG，疗效并不是治疗选择的唯一考量。长期使用糖皮质激素可能带来高血糖、高血压、骨质疏松及感染等问题；钙调磷酸酶抑制剂需关注肾毒性等不良反应，霉酚酸酯则存在骨髓抑制和感染风险。对于本身已合并多种慢性疾病的老年患者，这些治疗相关风险可能进一步增加长期管理难度 [9] 。
补体C5抑制剂的不同之处在于，其通过阻断补体终末通路发挥作用，而非广泛抑制T、B细胞功能。此次研究中，在MG-ADL和生活质量持续改善的同时，糖皮质激素剂量明显下降，也从真实世界角度体现了这种靶向治疗在降低传统免疫治疗负担方面的潜在价值。值得注意的是，补体C5抑制剂治疗期间，规范脑膜炎奈瑟菌疫苗接种、感染预防和治疗期间监测不可缺少。
方法学严谨性：为何这项真实世界结果值得关注？
作为一项单中心回顾性研究，该研究样本量有限，但研究者通过多种方法验证结果稳健性。首先MMRM模型纳入时变协变量（激素剂量、吡啶斯的明剂量、免疫抑制剂使用），校正背景治疗波动对疗效评估的干扰。这一设计使疗效评估更接近真实临床场景中依库珠单抗本身的贡献。研究还进行了多重插补和更为保守的基线观察值结转（BOCF）敏感性分析。即使将7例早期停药患者假定为后续完全没有改善，12个月MG-ADL、MG-QOL 15r和糖皮质激素剂量仍分别较基线改善3.948分、11.119分和5.751 mg/d，均P<0.001。
当然，单中心、回顾性、无平行对照和样本量较小等局限决定了这项研究不能替代随机对照研究（RCT），也不能用于不同治疗方案间的直接优劣比较；其价值更多在于，为既往研究较少覆盖的难治性LOMG患者补充了真实世界证据。
专家点评
我们团队开展的这项研究补充了依库珠单抗治疗难治性LOMG的真实世界证据，其获益不仅体现在较早且持续的症状改善，也延伸至MSE达标、生活质量提升及传统免疫治疗减量。对于高龄、高合并症且治疗选择受限的患者，补体C5抑制剂凭借精准靶向补体通路、较快起效及持续获益的特点，为实现更全面、更高质量的疾病管理提供了重要的治疗选择，也为难治性LOMG的精准治疗带来了新的可能。
专家简介
刘敏 教授
• 主任医师，教授，硕士研究生导师
• 青岛大学附属医院神经内科重症肌无力亚专科主任
• 山东省神经科学学会重症肌无力及相关疾病多学科委员会主委
• 中国医师协会神经内科医师分会神经肌肉病和肌电图学组委员
• 中国罕见病联盟重症肌无力协作组成员
• 中国生物医药产业链创新与转化联盟细胞治疗药物分会副主委
• 中国人体健康科技促进会免疫缺陷监测与专业委员会常务委员
• 山东省医学会神经病学分会神经肌肉病学组副组长
• 山东省免疫学会神经免疫专业委员会副主委
• 山东省疼痛医学会神经免疫委员会副主委
参考文献：
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