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近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项里程碑式研究成果：由加州大学洛杉矶分校领导的多学科研究团队成功绘制了人类早期大脑皮层的代谢图谱，首次系统揭示了糖酵解重塑与磷酸戊糖通路在调控神经干细胞命运转变中的关键作用。研究综合利用了人类原代皮层组织与干细胞来源的皮层类器官，构建了一个跨越多个发育阶段的代谢全景图，发现在人类皮层发育过程中，糖酵解和磷酸戊糖通路的活性呈现出高度动态的变化特征，尤其是在神经发生的晚期阶段出现了出乎意料的活性增强。
图形摘要
葡萄糖可用性决定细胞命运
研究团队通过调节皮层类器官培养基中的葡萄糖浓度，观察到细胞类型的显著改变。当降低葡萄糖浓度时，外层放射状胶质细胞和抑制性神经元数量明显增加。这一发现揭示了葡萄糖代谢状态与皮层细胞命运决策之间的直接联系。
以前一直知道代谢在干细胞分化中扮演重要角色，但这是第一次在人类皮层发育系统中如此清晰地展示出代谢通路对细胞命运的精确调控。
磷酸戊糖通路：调控放射状胶质细胞命运的关键枢纽
进一步研究表明，无论是通过药物还是基因手段抑制磷酸戊糖通路中的关键酶，都能重现低糖条件下的细胞命运变化。特别值得注意的是，补充核糖能够完全挽救由磷酸戊糖通路抑制引起的放射状胶质细胞基因表达变化，恢复类器官的正常细胞类型组成，并修复ATP和亚牛磺酸的水平。
这一发现表明，磷酸戊糖通路的非氧化分支在这一命运调控中发挥着更为重要的作用。核糖作为该通路的中心代谢物，同时影响着氧化分支、非氧化分支以及下游核苷酸合成等多个调控节点。
跨物种比较揭示人类特异性代谢特征
研究团队还在小鼠体内进行了验证实验。虽然在小鼠胚胎中也观察到了磷酸戊糖通路抑制后抑制性神经元的增加，但与人类不同的是，小鼠皮层中未检测到外层放射状胶质细胞的产生。此外，小鼠皮层中糖酵解和磷酸戊糖通路呈现持续上升趋势，而人类则表现为特定发育阶段的峰值模式。
这些差异进一步证实了人类皮层发育的独特性，也说明磷酸戊糖通路对外层放射状胶质细胞命运的调控是一个人类特异的进化特征。
研究意义与未来展望
这项研究不仅为理解人类皮层发育过程中的代谢调控提供了宝贵资源，也为神经发育疾病的机制研究和潜在治疗策略开辟了新方向。代谢图谱的发布将为未来探索更多代谢通路在人类皮层发育中的作用奠定基础。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00821-4
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