脂质代谢重塑是癌症演进的核心特征之一。超长链脂肪酸（ Very-long-chain fatty acids,VLCFAs，碳链长度 ≥ C20 ）作为生物膜关键结构成分及重要信号分子，在维持肿瘤细胞膜动态性与信号转导中扮演着不可替代的角色。然而， 介 导 VLCFA 合成过程中的 缩合、还原、脱水、再还原四步循环的膜蛋白复合物的工作机制及其在肿瘤发生发展中的具体作用亦未完全阐明。
近日 ，来自 复旦大学代谢与整合生物学研究院 / 附属中山医院任若冰团队、钟芸诗团队、陈立团队，联合中国科学院上海药物研究所刘佳团队及苏州大学谢田团队在 Science Advances 发表题为 Molecular basis of HACD-TECR complex mediated very-long-chain fatty acid elongation reveal a potential target in colorectal cancer 的研究论文。该研究证实了介导VLCFA合成循环反应的最后一步再还原反应的TECR（ trans-2,3-enoyl-CoA reductase ，反式 -2- 烯酰辅酶 A 还原酶）在结直肠癌（ colorectal cancer ， CRC ）中高度富集，首次解析了介导第三步脱水反应的HACD与第四步还原反应的TECR形成的复合体的高分辨率冷冻电镜结构，深入阐明了VLCFA延长的分子催化与协同机制，并成功提出了靶向阻HACD-TECR相互作用以抑制CRC肿瘤生长的全新策略。
临床发现 TECR 在结直肠癌早期及全病程显著积累
研究团队利用多组学数据库进行生物信息学筛选，发现 TECR 在多种肿瘤中显著上调，其中在结直肠癌（ CRC ）中的富集尤为突出。单细胞测序与 87 对结直肠癌临床组织芯片（含癌、 腺瘤及癌 旁正常 组织）的免疫组化分析进一步证实： TECR 蛋白在 CRC 早期（腺瘤阶段）即已显著积累， 且表达 水平随病程推进而持续升高。
结构解析 阐明 HACD-TECR 复合体的分子催化与协同机制
为揭示分子机制，团队建立了基于 LC-MS 的体外酶活实验体系，并利用冷冻电镜技术解析了 HACD-TECR 复合物 3.6 Å 的高分辨率结构。结构显示， HACD 与 TECR 均具备朝向胞质侧的带正电口袋以结合底物，两者间形成的侧向裂隙构成了底物高效传递的脂质通道。在 TECR 腔内，关键催化残基协同辅因子 NADPH 稳定底物并实现还原。功能实验证实 TECR 活性对 CRC 细胞增殖至关重要，为后续 开发正构抑制剂 奠定了基础。此外，结构分析发现 HACD 与 TECR 通过 内质网腔侧 loop 区域紧密结合。 HACD 的特定 loop 形成 U 型的刚性“插头”嵌入 TECR 的互作口袋中。实验表明，破坏这一物理结合界面可显著削弱肿瘤细胞的增殖能力，证明两者的相互作用对肿瘤代谢至关重要。为后续靶 向破坏 HACD-TECR 的别构抑制策略提供了基础。
靶向 VLCFA 延伸的抗 CRC 新策略
基于上述研究结果，研究团队提出了针对 TECR 调控 VLCFA 生物合成的两大全新靶向 策略。策略一 是正构抑制 ：借鉴 FDA 批准的 SRD5A2 抑制剂（如非那雄胺）的作用模式，利用催化残基协同 NADPH 形成共价加合物，设计带有含氮杂环与长脂肪链的类似物靶向 TECR 催化活性中心。阻断 TECR 会导致底物 trans-2-enoyl-CoA 积累，该底物可进一步共价连接并抑制上游缩合酶 ELOVL ，产生“一石二鸟”的双重抑制效应。策略二是别构阻断：针对 HACD-TECR 互作界面，团队基于 HACD2 的 U 型环序列设计了一系列竞争性多肽。其中覆盖整个 U 型 环区域 的多肽能显著破坏 HACD2-TECR 复合物并抑制 VLCFA 延伸活性。建立的竞争结合与体外酶活实验体系，为后续高通量筛选特异性阻断界面的候选化合物提供了可靠平台。
综上所述，该研究不仅解答了长期以来关于超长链脂肪酸延长复合体如何协同工作的结构生物学谜题，更从肿瘤代谢的角度，确立了TECR及其与HACD组成的复合物在结直肠癌中的关键致病靶点地位。基于该复合物界面设计的阻断多肽或小分子变构调节剂，为开发针对结直肠癌及脂质代谢异常相关疾病的全新靶点奠定了坚实的理论与结构基础。
复旦大学博士生吕瑞、上海交通大学医学院 玉蕾叶 、复旦大学附属中山医院刘婧依、重庆大学附属中心医院周有丽以及复旦大学博士生何瑞平为论文共同第一作者， 复旦大学代谢与整合生物学研究院 / 附属中山医院任若冰研究员，复旦大学附属中山医院内镜中心副主任钟芸诗、 复旦大学准聘副教授 陈立，中国科学院上海药物研究所刘佳研究员及苏州大学谢田教授为论文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aeh5593
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