导语
氮杂环化合物是药物分子的核心骨架，其高效精准合成一直是有机化学的重要研究方向。近日，中南民族大学药学院吴滨/孙文武团队开发了一种嘧啶去芳构化发散合成的新方法。该工作基于阴离子调控策略，利用高价碘/质子酸体系，通过简单地改变酸根离子（三氟甲磺酸根 vs. 卤素离子），即可精准切换嘧啶稠杂环的去芳构化反应路径——三氟甲磺酸驱动环收缩重排得到咪唑啉，而卤素离子则触发环保留的加成反应得到卤代氢化嘧啶。DFT计算揭示了调控反应路径选择性的关键中间体及阴离子调控的动力学本质。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03100）。
背景
氢化嘧啶与咪唑啉是两类重要的含氮杂环骨架，广泛存在于药物活性分子中。然而，从同一前体出发、按需可控地分别合成这两类化合物，仍是有机合成领域长期存在的挑战。嘧啶类杂环因芳香稳定化能高、亲核性低，其去芳构化的化学及区域选择性控制尤为困难。
中南民族大学药学院吴滨/孙文武团队长期致力于嘧啶稠杂环的官能团化研究。该团队前期利用手性高价碘催化剂，成功实现了嘧啶稠杂环的不对称缩环重排，高效构建了手性咪唑啉类化合物（Nat. Commun.2026, 17, 284）。在此基础上，他们进一步发展了阴离子调控策略，通过改变质子酸的阴离子，即可将反应从单一的缩环重排路径按需切换至环保留的卤代加成路径，实现了氢化嘧啶和咪唑啉两类骨架的发散合成（图1）。
图1. 阴离子控制的氢化嘧啶与咪唑啉合成路径转换的设计理念
图文解析
作者以三环喹唑啉酮1a为模型底物，对反应条件进行了系统筛选（图2）。在PhIO存在下，使用TfOH为添加剂时，反应仅需10分钟，以92%的收率得到环收缩产物3a（entry 3）。换用HCl、HBr、HI时，则分别以93%（2分钟）、96%（1分钟）、91%（10分钟，需2.0当量PhIO）的收率得到相应的氯代、溴代、碘代氢化嘧啶2a、2a'、2a"（entries 7–9）。由此分别确立了环收缩路径（PhIO/TfOH）和环保留路径（PhIO/HX）的最优反应条件。
图2. 反应条件优化
在最优条件下，环保留路径展现出广泛的底物适用性（图3）。在PhIO/HCl体系中，苯环上含有供电子基（甲基、甲氧基）和吸电子基（氯、溴、硝基）取代的三环喹唑啉酮底物均能顺利反应，以81–96%的收率得到相应的氯代氢化嘧啶2a–2e。多氟代底物1f和1g分别以93%和92%的收率转化为产物2f和2g，其中2g的相对构型通过单晶X-射线衍射得以确证。萘环稠合底物也顺利转化，以91%的收率得到四环产物2h。含甲氧基的底物1i及嘧啶并咪唑双环底物1j同样能够参与反应，分别以65%和71%的收率得到2i和2j。此外，乙醇、异丙醇、正丁醇和苄醇等多种醇类均可作为有效亲核试剂，以75–86%的收率得到相应的烷氧基化产物2k–2n，但叔丁醇未能得到预期产物。溴代和碘代体系同样高效：HBr介导的反应在1分钟内完成，以69–96%的收率得到溴代产物2a'–2g'；碘代反应需使用2.0当量PhIO，可在10分钟内以86–92%的收率得到碘代产物2a"–2c"。
图3. 环保留路径的底物范围
环收缩路径同样展现出优异的底物兼容性（图4）。使用TfOH作为酸添加剂时，多种取代的三环底物均可高效转化为咪唑啉3a–3g，收率72–98%，1 mmol规模下3a的收率达88%。值得注意的是，底物1j（嘧啶并咪唑）在TfOH条件下发生重排的同时还发生了亲电碘化，生成高价碘衍生物3j——这是首次通过嘧啶环收缩过程直接生成高价碘物种的报道。该转化将骨架编辑与原位高价碘形成合二为一，显著拓展了所发展方法的合成价值。
图4. 环收缩路径的底物范围
所合成的卤代氢化嘧啶不仅是目标产物，更是极具价值的合成中间体。作者进一步探索了其向咪唑啉的转化（图5）：氯代产物2a在NaOMe/MeOH、100 °C条件下可转化为咪唑啉3a，收率44%；而碘代产物2a"反应条件更温和（80°C，3 h），收率提升至58%。这一结果表明，卤素原子可作为离去基团实现从六元氢化嘧啶环向五元咪唑啉环的骨架重排，进一步拓展了该方法的合成实用性。
图5. 氢化嘧啶向咪唑啉的转化
DFT计算进一步揭示了阴离子调控的本质（图6）。关键中间体Int4——一个具有三个顺式取代基的高价碘物种——是整个反应路径选择性调控的节点。当阴离子为TfO⁻时，Int4优先发生分子内亲核取代，经Int5生成缩环产物3a；而当卤素离子存在时，发生分子间取代，得到对应的卤代氢化嘧啶2a–2a’’。卤素捕获路径的活化能垒顺序为I⁻>Cl⁻>Br⁻，与实验观察到的化学选择性趋势一致。DFT计算从理论层面证实了阴离子调控的动力学本质，为该策略的可预测性提供了有力支撑。
图6. 机理研究
总结
综上，本研究在前期缩环重排工作基础上，通过阴离子调控策略成功实现了嘧啶去芳构化反应路径的精准切换。研究表明，质子酸的阴离子在反应路径选择中起着决定性作用：TfO⁻驱动环收缩重排，而卤素离子则将反应引向环保留的卤代加成路径，由此从同一嘧啶前体出发，按需、高效、高选择性地分别构建了咪唑啉和卤代氢化嘧啶两类重要杂环骨架。这一方法操作简便、反应条件温和、底物适用范围广，且放大反应同样顺利，展现出良好的实用潜力。DFT计算从理论层面阐明了阴离子选择性调控的机制。该策略不仅为氢化嘧啶和咪唑啉两类重要杂环骨架的构筑提供了简洁可控的合成方法，更首次实现了通过简单的阴离子切换对高价碘介导的去芳构化反应进行路径控制，为杂芳烃骨架编辑的精准化、模块化发展提供了新的参考。
本篇工作通讯作者为中南民族大学药学院的吴滨教授和孙文武博士。博士研究生黄洁为该论文的第一作者。上述研究得到了中南民族大学中央高校基本科研业务费（CZQ23024）的资助。
论文信息
Divergent Synthesis of Hydropyrimidines and Imidazolines Via Hypervalent Iodine-Mediated Dearomatization
Jie Huang, Bin Wu, Wen-Wu Sun
Org. Lett. (2026) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03100
作者简介
吴滨，中南民族大学药学院教授、博士生导师。1998年及2001年先后于兰州大学获得学士和硕士学位，师从涂永强院士；2004年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位，师从麻生明院士。2004年至2010年先后在美国内布拉斯加大学林肯分校与俄亥俄州立大学从事博士后研究。2010年回国后在中国科学院昆明植物研究所担任研究员，2011年入选“云南省高端科技人才引进计划”；2015年加入中南民族大学。长期致力于有机合成化学与金属有机化学研究，在Science、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.等期刊发表多篇论文，获授权发明专利7项。
孙文武，中南民族大学药学院讲师、硕士生导师。2016年在中国科学院大学昆明植物研究所获得博士学位，同年7月就职于中南民族大学。主要研究方向为杂环化合物的高效合成、选择性官能团化及分子骨架编辑。近年来以第一作者或通讯作者在Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.等期刊发表多篇研究论文，申请和授权专利7项。
黄洁，中国科学院大学杭州高等研究院博士后。2023年于中南民族大学获得硕士学位（导师：孙文武博士），2026年于该校获得博士学位（导师：吴滨教授）。主要研究方向为氮杂环官能团化反应及生物活性药物分子的合成方法学。近年来以第一作者在Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等期刊发表多篇研究论文，参与授权发明专利4项。
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