J Biol Chem丨赵小凡团队揭示蜕皮激素调控昆虫成虫脑神经细胞增殖核心通路：EcRA-SOX12-DELTA信号轴|信号|幼虫|成虫|昆虫|细胞|赵小凡

全变态昆虫从末龄幼虫经历蛹到成虫的变态发育过程中，脑组织和其它组织一样，也会发生剧烈重塑，变态期的脑组织中既有凋亡中的或加工留用的幼虫神经细胞，又有由胚胎来源的成神经细胞（神经干细胞 / 成虫前体神经细胞）增殖而来的成虫神经细胞。新增殖的成虫神经细胞是构成成虫脑的主要成分。阐明触发神经干细胞在变态期大量增殖的分子机制及信号途径对于理解动物脑胚后发育中神经细胞增殖及调控机制具有重要的理论意义，也可为害虫控制提供新的靶标。

蜕皮激素 20 - 羟基蜕皮酮（ 20E ）是调控昆虫变态的核心类固醇激素，已知其既能诱导幼虫细胞凋亡，也能促进成虫细胞增殖，但 20E 调控成虫细胞增殖特别是神经细胞增殖的分子机制并不清楚。昆虫蜕皮激素核受体存在 EcRA 和 EcRB 两种亚型，既往研究多聚焦 EcRB 介导幼虫组织细胞凋亡， EcRA 亚型在成虫组织细胞增殖中的功能及靶基因研究很少。 SOX 转录因子家族广泛参与脊椎动物与无脊椎动物胚胎期神经干细胞增殖，但其在胚后发育中的上游调控因子和下游效应分子仍不清楚。

针对这些科学问题，山东大学生命科学学院赵小凡教授团队在Journal of Biological Chemistry发表题为SOX12 and DELTA mediate ecdysone-driven adult neural cell proliferation during metamorphosis的研究成果。

该研究使用重大农业害虫棉铃虫 Helicoverpa armigera 为模型开展研究，利用自建的棉铃虫表皮细胞系 HaEpi 在体外完成基因转录调控机制研究，用 RNAi 、 CRISPR / Cas9 基因敲除、转录组分析等多维度研究阐明体内的分子机制，得到如下结果和结论：

SOX12 在取食期幼虫组织极低表达，但在变态期多种组织上调，脑内丰度最高。在 6 龄幼虫注射 dsRNA 干扰 Sox12 导致化蛹高死亡率，幼虫脑不能发育为成虫脑，脑中 EdU 、 P-H3 阳性细胞数量大幅降低， cMyc 、 Wnt 、 Delta 、 Notch 、 Igf- 2-like 等细胞增殖相关基因全面下调。 CRISPR / Cas9 敲除 Sox12 确认了 RNAi 的结果。通过体外筛选 s gRNA 及产出卵及时注射等措施，使群体基因编辑效率达到 70% ，个体基因编辑效率达到平均 80% ，加之基因敲除后延迟化蛹的表型指征及测序鉴定，使 G0 代样本可以用于相关研究。用基因编辑后的 G0 代脑做转录组分析，发现 Sox12 敲除后导致 2414 个基因上调， 1847 个基因下调， MAPK 细胞增殖通路、脊髓小脑共济失调神经发育通路等显著富集， Delta 、 Notch 等细胞增殖基因表达显著降低。转录调控系列实验阐明 20E 特异性通过 EcRA 核受体激活 Sox12 转录， SOX12 直接结合 Delta 基因的启动子促进其表达，激活 DELTA-NOTCH 细胞增殖通路，促进成虫神经细胞增殖和成虫脑发育。在变态发育中，增殖中的成虫神经细胞和凋亡中的幼虫神经细胞在脑中嵌合分布， SOX12 可作为变态期成虫神经细胞的标志基因。

研究结果和结论示意图： 20E 通过其核受体 EcRA 促进 S ox 12 转录， SOX12 再促进 Delta 转录， DELTA 促进成虫神经细胞增殖，推动成虫脑发育及变态发育。

综上所述，本研究确立了昆虫变态发育中蜕皮激素调控成虫神经细胞增殖的完整全新调控轴： 20E-EcRA-SOX12-DELTA 。该信号轴是昆虫幼虫向成虫变态过程中，成虫脑神经细胞增殖、脑组织重塑、变态发育不可或缺的分子通路。

该研究以农业害虫棉铃虫为模型，打通了蜕皮激素调控变态期成虫脑神经细胞增殖的完整分子链条，区分了两种蜕皮激素核受体的功能差异，同时兼具发育生物学基础理论突破与害虫绿色防控的潜在转化价值，为动物脑和神经胚后发育、害虫 RNAi 靶标挖掘提供了重要参考。 SOX 12 、 EcRA 、 DELTA 在鳞翅目昆虫高度保守，可作为新型 RNA 干扰农药靶点，或研发新型昆虫生长调节剂，靶向阻断 20E-EcRA-SOX12-DELTA 通路。

山东大学生命科学学院赵小凡教授为本文通讯作者。博士研究生王琳为本文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113409

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