J Nanobiotechnology | 柴进团队提出代谢免疫双靶点调控纳米药物有望高效治疗胆汁淤积性肝病|免疫|柴进|治疗|淤积性|胆汁淤积|胆汁酸

近日，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）消化内科、全军消化病研究所、代谢相关脂肪性肝病医学研究中心柴进教授团队在 Journal of Nanobiotechnology 杂志上发表题为 Bile Acids Metabolism-Mediated Immunoregulatory Nanoparticles for the Treatment of Cholestatic Liver Injury 的研究论文。该研究针对胆汁淤积性肝病（ Cholestatic Liver Disease, CLD ）中胆汁酸代谢紊乱与免疫异常的核心痛点，创新性的提出“ 代谢调控-免疫抑制”双靶点协同治疗策略，为 CLD 多靶点治疗治疗开辟了全新路径。

胆汁淤积性肝病（ CLD ）是一类因胆汁形成、分泌或排泄障碍，致使毒性胆汁酸异常蓄积并触发免疫紊乱的肝胆疾病，已成为全球亟待攻克的重大公共卫生难题。原发性硬化性胆管炎（ PSC ）和原发性胆汁性胆管炎（ PBC ）是 CLD 中最主要的两种自身免疫性胆管病。目前 PSC 尚无有效治疗药物，针对 PBC 的治疗药物熊去氧胆酸（ UDCA ）、奥贝胆酸（ OCA ）长期或大剂量使用存在耐受性局限及不良反应，难以完全满足治疗需求。然而， OCA 作为法尼醇 X 受体（ FXR ）强效激动剂，参与调控胆汁酸合成、转运、分泌和重吸收，如何在保证其安全性的同时增强其治疗活性，成为领域内的关键挑战。

团队前期已初步证实免疫调节机制在 CLD 进程中扮演重要作用，提示聚焦免疫抑制剂的联合应用有望为胆汁淤积的治疗提供新策略。据此，本研究以 OCA 功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒（ MSN ）负载托法替尼（ TF ），构建口服仿生纳米递药系统（ TF/MSN-OCA ）。 OCA 修饰的 MSN 可模拟胆汁酸代谢过程，经肠肝循环实现药物在肝脏的特异性富集， TF 作为 Janus 激酶（ JAK ）抑制剂，在体内 / 体外胆汁淤积模型有效抑制 p-JAK1/p-STAT3 信号通路，减轻炎症反应并恢复肝巨噬细胞稳态；同时 OCA 还能激活肝内 FXR 的表达，抑制胆固醇 7α- 羟化酶（ CYP7A1 ）介导的胆汁酸合成，促进胆盐输出泵（ BSEP ）依赖性胆汁酸外排，缓解肝内胆汁淤积。基于胆汁酸代谢调节与免疫抑制的双靶点协同治疗策略，不仅为胆汁淤积性肝损伤的高效低毒纳米制剂设计提供了新视角，也为胆汁酸代谢障碍相关肝病的治疗策略提供了新思路。