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甲氨蝶呤竟会“染黑”指甲？
撰文：墨水
“医生！我的指甲突然变黑了，是中毒了吗？！”
诊室里，一位62岁的阿姨惊慌地摊开双手，十指指甲像被墨汁浸染，漆黑发亮，连月牙都消失了。更诡异的是，她明明类风湿关节炎（RA）病情稳定，却突然“喜提”了一手“暗黑美甲”…
这可不是什么时尚行为艺术，而是甲氨蝶呤的不良反应正在搞事情！
近期，日本高知医疗中心的Taniguchi教授团队在《Arthritis and rheumatism》杂志报道了这例“暗黑美甲”病例[1]。快随笔者一起揭开这例黑甲症的谜团！
病例速递
患者，62岁女性，确诊RA及侵蚀性骨关节炎（OA），规律接受甲氨蝶呤治疗3年，病情稳定达临床缓解。然而，用药3年后出现进行性指甲改变，表现为甲板黑色素沉着伴营养不良性改变。
临床特征
■指甲表现：
全指累及，甲板黑色素沉积，伴横向曲度增加（图1）。
甲小皮及甲半月消失，提示甲母质功能障碍。
图1：患者指甲表现
■实验室检查：
炎症指标：C反应蛋白（CRP）0.07mg/dL（正常），类风湿因子（RF） 211IU/mL（↑），抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体 30U/mL（+）。
自身免疫筛查：抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗磷脂抗体均阴性。
感染及肿瘤筛查：T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）（-）、β-D葡聚糖（-）、血培养（-）、肿瘤标志物（-）。
内分泌评估：肾上腺及甲状腺功能正常。
■病理检查：
指甲活检排除银屑病、真菌感染及恶性肿瘤。
最终诊断为甲氨蝶呤诱导的黑甲症。停用甲氨蝶呤后改用柳氮磺吡啶，停药1年后指甲基本恢复正常（图2）。
图2：甲氨蝶呤停药1年后患者指甲表现
病例分析
黑甲症是一种指甲或趾甲呈现黑色或深色的病理现象，其病因复杂多样，涉及遗传、系统性疾病、药物、营养障碍及内分泌异常等多个方面。其中，药物性黑甲是近年来研究的重点之一，尤其在肿瘤治疗、感染性疾病及自身免疫性疾病中较为常见。本案例提示临床医师，对于风湿病患者出现黑甲症时，除考虑皮肤疾病、营养障碍和内分泌异常外，还应排查药物诱发因素。
黑甲症究竟与哪些风湿药物相关？它的治疗方式有哪些？是否会带来严重健康风险？让我们一起深入探讨！
风湿药物相关的黑甲症
黑甲症通常表现为指甲纵向或弥漫性色素沉着，在风湿病学中虽不常见，但一些特定风湿药物可能诱发该症状，除甲氨蝶呤外，还有：
羟氯喹（HCQ）
作为系统性红斑狼疮（SLE）、RA等风湿病的常用药物，HCQ可能导致纵向或弥漫性指甲色素沉着。临床案例显示，HCQ可引发黑甲并伴随皮肤黏膜色素沉着，组织病理学证实药物与色素沉着的直接关联 [2] 。
硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，常用于治疗RA、SLE等自身免疫性风湿病，通过抑制异常免疫反应减轻炎症和组织损伤。有研究显示硫唑嘌呤用于治疗RA等自身免疫性疾病时，诱发黄色甲病综合征（Yellow Nail Syndrome, YNS），表现为指甲变黄、增厚及生长缓慢 [3] 。
环磷酰胺
环磷酰胺是重症风湿病的强效免疫抑制剂，但因毒性大通常作为二线选择。有研究表明26岁女性患者在SLE治疗期间使用环磷酰胺1年后出现多指黑甲，且随SLE病情加重而加重 [4] 。另一例40岁女性因系统性硬化症接受环磷酰胺治疗后，出现纵向分界明显的指甲色素沉着条纹 [5] 。
药物引发的黑甲症治疗策略
药物引发的黑甲症通常表现为纵向黑甲，少数情况下可见横向或弥漫性黑甲。其病理机制主要与药物激活指甲基质中的黑色素细胞，导致色素沉着增加有关，而非黑色素细胞数量异常增生 [6] 。
➤多数药物性黑甲在停药后6-8周内可部分或完全消退，或持续数月。
➤若无恶性病变迹象（如甲下出血、甲板裂变、单甲受累），可定期随访观察。
➤若怀疑黑色素瘤（如甲下出血、甲板变形），需进行皮肤镜检查或活检以明确诊断。
➤若伴随系统性疾病（如SLE），需同时治疗原发病。
结语
指甲突然变黑可能是药物在“作怪”！风湿病患者若长期服用甲氨蝶呤、羟氯喹等药物，需警惕“黑甲症”风险。虽然多数情况停药后可恢复，但不可掉以轻心—及时就医排查恶性病变，调整用药方案，才能兼顾疗效与安全。关注身体信号，科学管理药物不良反应，让治疗更安心！
参考文献：
[1]Singal A, Bisherwal K. Melanonychia: etiology, diagnosis, and treatment[J]. Indian Dermatology Online Journal, 2020, 11(1): 1-11.
[2]Ricardo JW, Chikeka I, Silvers DN, et al. Longitudinal melanonychia and skin hyperpigmentation associated with hydroxychloroquine therapy[J]. JAAD Case Reports. 2020,7: 23-25.
[3]David-Vaudey E, Jamard B, Hermant C, et al. Yellow nail syndrome in rheumatoid arthritis: a drug-induced disease?[J]. Clinical rheumatology, 2004, 23(4): 376-378.
[4]吕超,于波,胡小平.环磷酰胺和系统性红斑狼疮引起的黑甲1例[J].皮肤性病诊疗学杂志, 2019(2):3.
[5]Inamadar A. Cyclophosphamide-induced melanonychia striata[J]. 2022.
[6]Singal A, Bisherwal K. Melanonychia: etiology, diagnosis, and treatment[J]. Indian Dermatology Online Journal, 2020, 11(1): 1-11.
责任编辑：蔡璇
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