Cell | Anjali Kusumbe/陈俊宇通过多维证据揭示骨内淋巴管的存在与空间分布|淋巴管|细胞|血管|陈俊宇|骨组织|骨髓

骨骼组织是由骨细胞、免疫细胞、内皮网络及骨髓微环境等共同构成的动态生态系统。然而，相较于骨内血管系统，骨内淋巴管系统长期以来受到的关注较少，其是否存在、如何分布以及在骨稳态维持与损伤修复中发挥何种作用，始终是骨生物学领域亟待回答的重要科学问题。2023年，Anjali P. Kusumbe/陈俊宇团队在Cell发表了题为Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury的研究【1】，报道了骨组织中淋巴管结构的存在，揭示了嵌入骨皮质和骨髓微环境中的淋巴管网络，并发现其参与骨损伤修复过程，为认识骨微环境调控机制提供了新的研究方向（详见BioArt报道：）。自此发现后，多个团队拓展研究，靶向骨骼淋巴管生成以促进骨损伤修复与再生【2-5】。

由于骨内淋巴管具有分布稀疏、空间位置特殊等特点，其精准鉴定对于成像技术、分子标志物选择以及数据分析策略均提出了较高要求。 2026年8月20 日， Meng等研究者在Cell杂志发表了题为Lymphatic vessels invade bone in disease but are absent in health and regeneration的文章（详见BioArt同期推送文章），围绕骨骼淋巴管在生理状态下骨组织中存在与否提出了不同见解，并对相关遗传示踪模型、分子标志物以及成像策略进行了深入讨论，并揭示了骨骼外周淋巴管在病理条件下侵袭骨髓的病理过程。

2026年8月20日，针对这一学术问题，南洋理工大学医学院Anjali P. Kusumbe教授与四川大学华西口腔医院陈俊宇教授团队进一步开展系统研究，通过整合空间转录组学、单细胞测序、全骨透明化成像以及多维度分子验证手段，对长骨和颌骨内淋巴管进行了全面表征，相关研究以Multimodal evidence for bone lymphatics in skeletal health and repair为题，在Cell杂志对上述文章做出回复，为骨内淋巴管的存在提供了多层次的证据支持。文章共同第一作者为四川大学华西口腔医学院杨阳、张宇衡与石易鑫博士。

空间转录组学验证了骨组织中淋巴管内皮细胞的存在及空间定位（图1）。研究团队针对两个独立的骨损伤与再生小鼠空间转录组学数据，发现 Prox1 高表达的淋巴管内皮细胞广泛定位于生理状态下皮质骨、骨髓及骨折再生区域。空间基因表达分析显示，Prox1 与内皮细胞标志物 Pecam1/Cdh5 以及淋巴管内皮细胞相关标志物 Flt4、Ptgs1、Sox18 等呈现一致的空间共定位特征，并与成骨谱系细胞标志物 Runx2、Bglap 所标记的骨形成区域相邻分布。该结果从空间和分子层面证实骨再生过程中淋巴管内皮细胞的存在，并支持其参与骨损伤修复微环境构建。

图1 骨骼空间转录组显示Prox1+骨骼淋巴管内皮细胞

单细胞转录组学进一步揭示骨组织和骨髓微环境中的淋巴管内皮细胞群体。多个独立的小鼠和人源单细胞转录组数据集显示，通过整合内皮细胞标志物 Cdh5/Pecam1 与淋巴管内皮细胞标志物 Prox1、Flt4、Lyve1 等进行细胞鉴定，在不同骨组织（包括长骨、骨髓及颌骨）中均发现成簇的具有典型淋巴管内皮细胞特征的 Prox1hi LECs（定义为其表达水平超过内皮细胞平均值 2 个标准差的细胞）。进一步分析显示，该细胞群体存在于稳态及骨损伤相关环境中，并在不同物种、不同测序平台及组织处理流程下均可重复检测。对人源骨组织单细胞数据的分析同样鉴定出表达 PROX1、LYVE1 和 FLT4 的淋巴管内皮细胞群体。上述多组学证据表明淋巴管内皮细胞是骨微环境中稳定存在的细胞组分。

高分辨率三维成像结合组织透明化技术进一步揭示骨组织内淋巴管结构（图2）。研究团队利用全骨光片显微成像，在小鼠股骨和下颌骨中观察到嵌入骨组织内部的 LYVE1+Podoplanin+、CD31+/EMCN+淋巴管样结构，并通过三维重建证实其存在于骨髓及皮质骨区域。这些结构不同于圆形 LYVE1⁺CD45⁺ 造血细胞，呈现淋巴管内皮细胞特征。

图2 三维成像数据显示长骨与颌骨淋巴管的存在

此外，该团队在近期的其他研究进一步详细报道了骨膜与骨骼淋巴管的异质性（DOI: 10.64898/2026.08.06.743157）【6】，以及颌骨中血管和淋巴管对药物性颌骨坏死损伤修复的重要调控作用（DOI: 10.1101/2025.09.27.678999, Nat Commun, 2026, accepted）【7】。上述系列研究进一步强化了骨微环境中淋巴管系统的重要地位，提示骨组织不仅具有复杂的血管网络，同时包含具有免疫调节和再生调控潜力的淋巴管系统。未来，深入解析骨骼淋巴管在骨老化、骨损伤修复以及骨相关疾病中的调控作用，将有望为骨再生医学和相关疾病治疗提供新的理论依据和潜在干预策略。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.026

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.039

主要参考文献

1. Biswas, L. et al. Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury.Cell186, 382-397. e324 (2023).

2. Zhao, C. et al. Preventing periprosthetic osteolysis in aging populations through lymphatic activation and stem cell-associated secretory phenotype inhibition.Communications Biology7, 962 (2024).

3. Wang, Y. et al. Biodegradable and electroactive cryogel microspheres for neurovascularized bone regeneration.Matter8 (2025).

4. Matsumoto, S. et al. VEGF-C–Driven Lymphatic Survival Signaling Promotes Periodontal Repair.Journal of Dental Research, 00220345261421161 (2026).

5. Qin, Z. et al. Targeting endoplasmic reticulum stress‐induced lymphatic dysfunction for mitigating bisphosphonate‐related osteonecrosis.Clinical and Translational Medicine14, e70082 (2024).

6. Jain, S. et al. Bone Lymphatic Endothelial Cells Form a Distinct Skeletal Population and Drive Skeletal Repair.bioRxiv(2026).

7. Shi, Y. et al. Vascular and lymphatic dysregulation via non-EndoMT Col2a1 signaling in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw.bioRxiv, 2025.2009. 2027.678999 (2025).

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（*排名不分先后）