近日，南京大学孔令东/方雷/程旭&清华大学杨茂君团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项重磅研究成果：首次发现果糖可以不依赖其经典的代谢分解途径，直接与线粒体外膜转位酶复合物（TOM复合物）中的TOM22蛋白结合，从而重塑TOM复合物的结构，抑制线粒体核糖体亚基的转运，最终导致氧化磷酸化功能障碍和肾小球足细胞损伤。这一发现彻底改写了学术界对果糖致病机制的认知，为果糖相关代谢性疾病（如肥胖、非酒精性脂肪肝、慢性肾病甚至某些癌症）的治疗提供了全新的分子靶点。
果糖直接结合TOM22
果糖的双面性：从能量储备到代谢杀手
果糖作为一种重要的膳食成分，在人类进化过程中曾帮助原始哺乳动物在食物短缺时期通过高效储存脂肪和糖原得以生存。然而，随着现代食品工业的发展，高果糖玉米糖浆被广泛添加到软饮料、烘焙食品和加工调味品中，人类每日果糖摄入量已远超进化适应阈值。
大规模流行病学调查证实，过量添加果糖的摄入与心血管代谢及肾脏并发症呈正相关，给全球公共卫生系统带来了沉重的社会经济负担。越来越多的临床前证据表明，过量的果糖暴露会诱发严重的线粒体功能障碍，而线粒体功能障碍正是进行性代谢紊乱和肾组织损伤的关键上游驱动因素。
长期以来，学术界普遍认为果糖诱导的组织损伤和代谢紊乱完全源于其经典代谢途径产生的有毒中间代谢产物。然而，一个根本性问题始终悬而未决：未被代谢的完整果糖分子是否能够直接作为信号分子调控线粒体功能？
关键发现：果糖直接结合TOM22蛋白
研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了人源TOM复合物在未结合状态和与果糖结合状态下的三维结构。
结构分析显示，果糖以开链形式结合在TOM复合物膜间隙侧的中心区域，与TOM22、TOM40亚基以及一个磷脂分子形成了高度整合的结合网络。值得注意的是，TOM22蛋白第105位的赖氨酸残基（K105）恰好位于结合口袋的边缘，充当着果糖分子进出“守门人”的角色。
更为关键的是，果糖的结合显著破坏了TOM22-E102与TOM40-K330之间高度保守的相互作用。在未结合状态下，这一相互作用维持着TOM复合物的正常构象；而当果糖“占据”了TOM40-K330的位置后，这一保守相互作用被打破，导致TOM复合物发生细微但功能至关重要的构象变化。
连锁反应：线粒体核糖体“断供”，氧化磷酸化瘫痪
TOM复合物的构象变化引发了连锁反应。研究团队通过数据非依赖性采集（DIA）定量蛋白质组学分析发现，果糖处理后的足细胞中，线粒体核糖体亚基的蛋白水平持续下降，而TOM复合物本身的稳定性并未受到影响。
线粒体核糖体是线粒体内蛋白质合成的“工厂”，负责翻译由线粒体DNA编码的13种关键蛋白——它们都是电子传递链和氧化磷酸化系统的核心组分。当线粒体核糖体亚基的输入受阻，这些关键蛋白的合成随之受到抑制，导致线粒体呼吸功能下降、活性氧产生增加、线粒体膜电位降低，最终引发足细胞损伤。
基因敲入验证：阻断果糖-TOM22结合逆转损伤
为了确证上述机制在体内的病理生理意义，研究团队构建了携带Tom22 K105A点突变的肾小球特异性基因敲入小鼠模型。K105A突变使TOM22失去了结合果糖的能力。
实验结果令人振奋：在高果糖饮食喂养12周后，野生型小鼠出现了明显的肾小球系膜扩张、足突融合消失、尿白蛋白/肌酐比值升高、血清尿素氮和肌酐升高等典型肾损伤表现；而K105A突变小鼠的这些病理改变几乎完全被逆转。
在分子层面，K105A突变小鼠的肾小球中线粒体核糖体亚基的蛋白水平恢复正常，线粒体DNA编码蛋白的表达得到恢复，氧化磷酸化功能显著改善。透射电镜观察也显示，K105A突变挽救了高果糖诱导的线粒体嵴消失和线粒体膜破裂等超微结构异常。
临床意义与未来展望
这项工作从根本上推进了我们对果糖致病机制的理解，首次揭示了线粒体蛋白输入机器介导的营养感知机制，阐明了果糖诱导TOM复合物结构和功能重编程的直接作用，证实了果糖可以通过不依赖其代谢的途径直接与TOM22相互作用参与代谢疾病的发生。鉴于TOM复合物在全身广泛表达且在线粒体蛋白质稳态中发挥核心作用，果糖-TOM信号通路可能代表着一种具有广泛病理生理意义的调控机制。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02896-x
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