题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
前列腺癌（PCa），是全球男性第二大高发恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的主要原因之一。目前，雄激素受体（AR）靶向治疗是主要手段，但大部分患者最终会产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是导致死亡的关键阶段。
越来越多的研究证明，代谢重编程，尤其是胆固醇合成增加、脂质堆积，是前列腺癌进展和治疗耐药的核心标志。胆固醇不仅是细胞膜结构成分，更是合成雄激素的直接原料，维持AR信号持续激活。因此，靶向代谢通路被认为是极具潜力的治疗策略。
2026年8月20日，美国威尔康奈尔医学院研究团队在《自然·代谢》上发表了一篇题为" Isoleucine and valine promote prostate cancer progression via propionyl-CoA-mediated cholesterol metabolism "的重磅研究。
研究发现，常见氨基酸异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢，是癌细胞内丙酰辅酶A（P-CoA）的最主要来源，而P-CoA持续驱动胆固醇合成，维持AR信号持续激活，促进前列腺癌进展、耐药。
重要的是，在小鼠模型中，将饮食中异亮氨酸和缬氨酸降低至正常水平的25%，可显著降低P-CoA水平，进而抑制肿瘤的生长和肺转移能力。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队发现，在前列腺癌细胞中，P-CoA主要来源于异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢，约占肿瘤细胞内总丙酰辅酶A水平的70%。
传统上，P-CoA被认为是普通代谢物。而本研究发现，其不只是中间代谢物，更是关键信号分子，通过调控胆固醇合成，促进前列腺癌进展。
SREBP2，是调控胆固醇合成的核心转录因子，受到细胞内胆固醇水平的负反馈调控。正常情况下，细胞内胆固醇充足时，会抑制SREBP2激活。
然而，研究发现，P-CoA能通过修饰SREBP2上的特定位点，增强其稳定性，并激活其转录活性。即使在细胞内胆固醇已经很高的情况下，依然驱动胆固醇合成。
升高的胆固醇一方面储存在脂滴中，一方面作为前体物质，支持雄激素从头合成，持续激活AR信号，从而驱动前列腺癌进展、治疗耐药。
小鼠模型证实，补充P-CoA可显著促进肿瘤生长，并提升肿瘤肺转移能力。
接下来，研究团队将小鼠饮食中的异亮氨酸和缬氨酸限制至标准水平的25%，结果发现，饮食限制异亮氨酸和缬氨酸，可显著降低血清和肿瘤中的P-CoA水平，抑制肿瘤生长和转移能力。同样，敲除P-CoA生成酶，也能抑制肿瘤进展。
重要的是，研究团队还分析了大量前列腺癌患者数据，结果与动物实验一致，肿瘤组织中P-CoA水平越高的患者，其胆固醇总量越多，且肿瘤恶性程度越高。
图源：参考文献
研究团队表示，饮食限制异亮氨酸和缬氨酸摄入，相当于精准地切断了癌细胞脂质供应，从而阻断了胆固醇持续合成、雄激素产生、AR信号激活这条恶性链路。
总之，这项研究揭示了前列腺癌代谢重编程的新机制，并提出饮食限制异亮氨酸与缬氨酸摄入，或抑制P-CoA生成，有望开发前列腺癌饮食干预和药物治疗新策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s42255-026-01583-z
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