癌细胞表面覆盖着一层由糖蛋白和糖脂构成的致密结构，也被称为糖萼。这层结构不仅是细胞膜的重要组成部分，更在肿瘤免疫逃逸中扮演着关键角色。然而，科学界并不完全清楚促使癌细胞增厚这层“屏障”的具体机制。
近日，《科学-进展》杂志上发表的一项研究发现，肿瘤微环境的物理特性与高血糖状态会形成协同作用，促进糖萼的扩张，并为免疫逃逸提供条件。
通常情况下，肿瘤组织要比周围正常组织硬度更高，这种物理特性上的差异会对细胞行为产生各类影响。此前已有研究表明，当细胞被培养在模拟肿瘤硬度的环境中时，其葡萄糖氧化代谢会受到抑制，细胞周围的物理条件可能直接影响代谢状态。
此外，当细胞在受到周围环境挤压时，线粒体功能会发生显著改变。根据这些线索，研究者推测，肿瘤微环境的物理硬度可能通过改变代谢过程，进而影响糖萼这类结构的合成。
为了验证这一猜想，研究人员设计了不同硬度的细胞培养环境，并比较了细胞在两种培养基中的反应。一种为传统实验室培养基，另一种为更接近人体营养组成的新型生理培养基。两种培养基均被进一步分为高糖和正常糖浓度组，以模拟不同血糖状态。
实验结果显示，只有在生理培养基且高糖条件下，细胞的糖萼厚度才出现显著增加。这表明，传统培养基可能掩盖了某些依赖特定营养条件的生物学现象。
进一步的代谢分析显示，高糖环境改变了细胞内的代谢物水平，尤其是与糖萼合成相关的前体物质——唾液酸的生成量显著上升。唾液酸是糖萼中促进免疫抑制的关键成分，其含量增加直接加强了癌细胞对自然杀伤（NK）细胞的抵抗能力。
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研究还发现，热休克因子1（HSF1）在这一过程中必不可少。HSF1是一种应激反应转录因子，此前已被发现与乳腺癌的进展和转移相关。新研究则发现，在模拟肿瘤微环境的高糖条件下，HSF1被激活后会提升糖萼合成相关基因的表达。当抑制HSF1活性后，癌细胞的糖萼厚度显著降低，唾液酸含量下降，NK细胞对癌细胞的杀伤效率也随之恢复。
而细胞硬度条件不会直接推动糖萼增厚，但它是癌细胞利用糖萼实现免疫逃逸的必要前提。如果培养环境偏软，即使高糖条件下糖萼已经增厚，癌细胞也无法获得对NK细胞的抵抗能力。
这一发现将微环境物理压力、代谢重编程和免疫逃逸三者联系在了一起。研究者指出，HSF1有望成为潜在的癌症治疗靶点。HSF1靶向药物有望削弱癌细胞的糖萼屏障，恢复免疫监视功能，从而增强现有免疫疗法的效果。
此外，该研究也为高血糖与癌症预后不良之间的关联提供了一种生物学解释。随着代谢综合征和2型糖尿病患病率上升，高血糖已成为癌症患者中不可忽视的风险因素。而新研究表明，高血糖可能通过特定途径，直接增强癌细胞的免疫逃逸能力。
参考资料：
[1] Kevin Tharp, The microenvironment dictates glyco-immune surveillance via HSF1-mediated metabolism, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeb1136
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