Life Metabolism | 林圣彩团队揭示石胆酸可缓解小鼠及非人灵长类脂肪肝|林圣彩|石胆酸|脂肪肝|血清

卡路里限制（ CR ）是一种延缓衰老，改善代谢健康的有效饮食干预措施。已有研究报道，石胆酸（ LCA ）作为一种次级胆汁酸，其在 CR 期间的血清水平会显著升高。 LCA 能在多种模式生物中模拟 CR 的抗衰老效果，例如提升老年小鼠肌肉 NAD ⁺ 水平、增强握力和运动耐力，并延长线虫和果蝇的寿命【1】。然而，关于 LCA 的安全性仍存在较多担忧，多项研究表明 LCA 在高剂量下具有肝毒性，可诱发胆汁淤积、胆管阻塞、肝损伤等病理变化，甚至能在离体肝细胞中诱导细胞死亡【2-4】。这些现象引发了研究者的思考： LCA 促进健康和造成肝损伤两种看似矛盾的作用究竟是什么原因导致的，如何用药才能保留益处的同时又不产生毒性？而这种益处是否也能适用于灵长类动物？

近日，林圣彩团队在 Life Metabolism 发表题为Lithocholicacid alleviates fatty liver in mice and non-humanprimates的研究论文，该研究在高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型和肥胖非人灵长类食蟹猴模型中，系统评估了 L CA 的安全性与有效性。该研究明确了 LCA 在小鼠和食蟹猴中存在安全有效的剂量窗口，证实了在 CR 浓度下的 LCA 不仅没有肝毒性，还能明显缓解小鼠和食蟹猴的脂肪肝。上述发现不仅重塑了对 LCA 生物学功能的认识，也为推动 LCA 的临床应用打下扎实的基础。

研究人员首先利用肥胖小鼠模型评估了石胆酸的生物学功能。该团队采用 1 g/L 石胆酸饮水给药，使小鼠血清 LCA 稳定在 1 μM ，这与 CR 小鼠血清的 LCA 水平相当。给药 4 周后，小鼠肝脏甘油三酯含量下降，脂肪肝减轻，小鼠的糖代谢也得到同步改善。通过肝特异性 AMPKα 敲除小鼠的实验证实，上述减脂稳糖效应依赖于小鼠肝脏 AMPK 的激活。至此，研究团队在肥胖小鼠中明确了石胆酸的有效剂量，并验证了其依赖 AMPK 通路的降脂机制。

在 LCA 的安全性评估方面，模拟 CR 浓度的 LCA 处理未引起小鼠血清谷丙转氨酶（ ALT ）和谷草转氨酶（ AST ）水平升高，肝组织未见损伤、炎症、细胞凋亡或纤维化迹象，胆囊形态无异常；此外，老年小鼠给药后肝脏 NAD ⁺ 水平提升，年龄相关肝脂肪堆积、纤维化也同步减轻。相比之下，当给药方式变为 250 mg/kg/ 天时，小鼠肝脏 LCA 含量可达 14 μM ，远超安全范围，出现明显肝细胞损伤与死亡。这些结果表明，石胆酸的安全性与有效性呈现显著的剂量依赖性。

尽管上述结果明确了模拟 CR 浓度的石胆酸在小鼠体内既无肝毒性，又能延缓衰老，减脂稳糖的生理作用。但是，关于 LCA 在人身上敢不敢用、怎么用、能治什么病的问题依然悬而未决，因此研究人员通过高脂饮食诱导，构建了患脂肪肝的非人灵长类食蟹猴模型，希望在食蟹猴模型上分析 LCA 对灵长类的药理药效，为后续临床实验的开展提供依据。

由于食蟹猴对小鼠适用的饮水制剂存在味觉排斥，研究团队开发了磷脂包被并溶于鱼油的新型给药制剂。按照体表面积将小鼠有效剂量换算到食蟹猴（ 9.6 mg/kg ）后，血药浓度峰值超过 6 μM ，远超 CR 模拟剂量，且给药仅一周 ALT 和 AST 就明显升高。这说明从小鼠身上得到的用药剂量不能简单依据体表面积直接换算至灵长类。随后，研究团队在食蟹猴中重新进行剂量滴定，最终确定 0.25 mg/kg 和 0.5 mg/kg （每日两次灌胃）的给药模式，可使稳态血清浓度达到约 0.8 μM 和 1 μM ，且未引起肝毒性。

在此基础上，构建好的食蟹猴脂肪肝模型被分为 3 组，分别给予溶剂对照、 0.25 mg/kg 或 0.5 mg/kg 石胆酸灌胃，持续 13 周。 H&E 染色及定量超声结果均显示，石胆酸处理组食蟹猴肝脏脂肪变性较对照组有所减轻，而体重、体脂率、血脂、血糖等指标在整个给药干预期间没有明显变化。两种给药剂量均未引起 ALT 、 AST 、肌酐或血常规异常，显示在 CR 模拟浓度下石胆酸在食蟹猴中未引起可检测的肝肾毒性。

该研究通过小鼠与食蟹猴两种模型，系统验证了模拟 CR 浓度的 LCA 可通过肝脏 AMPK 显著缓解脂肪肝，并且不造成肝脏或其他器官的毒性。研究的核心突破在于两点。其一，在非人灵长类中证明，石胆酸存在安全有效的剂量范围，直接回应了 “LCA 是有毒胆汁酸，如何能够模拟 CR 实现长寿 ” 这一普遍疑问。其二，发现 LCA 在小鼠与食蟹猴之间存在巨大的药代动力学差异，基于体表面积的标准剂量直接换算的方式在两种模型中完全失效。造成这种差异的原因很可能源于两种动物在胆汁酸代谢途径上的差异，提示研究者基于啮齿类数据的剂量不能想当然地直接外推至人类，未来临床试验的剂量确定必须独立进行，也凸显了非人灵长类模型在药物研发中不可或缺的价值。

本研究仍存在一定局限：高脂饮食诱导的食蟹猴脂肪肝模型仅反映了代谢功能障碍的早期阶段（表现为显著的肝脂肪变性和 BMI 升高），并未出现明显的甘油三酯升高或血糖升高，据此展开的研究可能无法全面评估 LCA 对血脂、血糖等更晚期代谢指标的改善效果；此外，研究尚未全面表征 LCA 在食蟹猴脂肪肝模型中的药代动力学特征，包括组织分布和潜在的性别差异。未来需通过更长的治疗周期、更广泛的代谢疾病模型及完善的药代动力学评估，以全面揭示 LCA 在灵长类（包括人类）中的治疗潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag023

制版人：十一

参考文献

1. Qu, Q. et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction.Nature(2024)

2. Kawasumi , H., Kaibara , N. & Koga, S. Cocarcinogenic Activity of Bile Acids in the Chemical Transformation of C3H/10T1/2 Fibroblasts in vitro.Oncology45, 192-196 (2009)

3. Varanasi, S. K. et al . Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer.Science387, 192-201 (2025).

4. Bjursell, M. et al . Ageing Fxr Deficient Mice Develop Increased Energy Expenditure, Improved Glucose Control and Liver Damage Resembling NASH.PLOS ONE8, e64721 (2013).

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（*排名不分先后）