精神分裂症是一类病因复杂、具有显著神经发育异常特征的精神障碍。皮层抑制性中间神经元发育和功能 异常被 认为与其发生密切相关，并可能参与认知功能受损及阴性症状的形成。其中， PV 和 SST 阳性中间神经元主要起源于胚胎期腹侧前脑的内侧神经节隆起（ medial ganglionic eminence ， MGE ）。 已有研究提示，氧化应激可能影响抑制性中间神经元的正常发育，但其如何作用于早期神经祖细胞并导致后续发育异常，仍缺乏深入认识。
近日，浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）李涛团队 在AdvancedScience在线发表题为Gestational Hypoxia Disrupts Medial Ganglionic Eminence Progenitor Dynamics and Interneuron Development in Schizophrenia的研究论文。研究结合首发精神分裂症患者来源的腹侧前脑类器官和小鼠模型，发现持续的氧化应激伴随神经祖细胞发育节律异常，并进一步影响中间神经元迁移、突触功能和神经网络活动。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸干预能够改善相关异常，提示氧化应激可能是精神分裂症神经发育异常的重要机制。
该研究首先利用首发精神分裂症患者和健康对照来源的诱导多能干细胞（ induced pluripotent stem cells ， iPSCs ）构建 腹侧前脑类器官 ，并结合细胞迁移、突触结构、钙成像及神经网络活动等检测，发现患者来源的中间神经元存在迁移及功能成熟异常。为探究上述异常的早期发育机制，研究团队进一步开展了单细胞 转录组 分析。结果发现，患者来源的 MGE 祖细胞及皮层中间神经元发育进程提前，并持续伴随氧化应激相关通路 的 表达异常，提示 氧化应激 可能导致细胞发 育节律与功能成熟不同步。研究团队随后利用小鼠模型进行体内验证，发现氧化应激相关损伤可扰乱 MGE 祖细胞的增殖及细胞周期进程，并导致成年子代 PV 阳性中间神经元减少和精神分裂症相关行为异常。抗氧化剂 N- 乙酰半胱氨酸可改善上述 动物 表型，进一步表明氧化应激可能是连接早期神经发育异常与抑制性神经环路损伤的重要机制。这些发现为理解精神分裂症的早期神经发育机制，以及探索以氧化还原稳态为靶点的早期干预策略提供了新思路。
浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院） 倪培艳 、 蒋友慧 及中国科学院动物研究所 张前 程 为本文的共同第一作者。美国罗格斯大学 Sangmi Chung 教授 、 中国科学院动物研究所郭帆研究员及浙江大学医学院附属精神卫生中心李涛教授为该研究论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76936
浙江大学医学院附属精神卫生中心李涛教授 / 倪培艳研究员 团队聚焦精神分裂症、双相障碍、抑郁症等重大精神疾病的病因机制、临床诊治与转化研究。现招聘博士后， 欢迎 精神医学、神经科学及相关交叉学科背景 的 青年学者加入。
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