你是否曾好奇，长期的精神压力为何会增加心血管疾病、自身免疫性疾病甚至精神疾病的风险？近日，一项发表于国际知名期刊《Cell Genomics》的最新研究为我们提供了重要线索：研究团队利用单细胞转录组学技术，首次在单细胞水平上揭示了生理浓度压力激素皮质醇和去甲肾上腺素对人体免疫细胞的精细调控机制，压力激素并非简单地“抑制”或“激活”免疫系统，而是在不同免疫细胞类型中发挥着截然不同的作用。
图形摘要
创新方法：破解压力与免疫的“密码”
环境压力通过两条经典生物学通路发挥作用：下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感肾上腺轴，最终导致皮质醇和去甲肾上腺素等压力激素的外周分泌。此前的研究大多采用混合细胞分析或动物模型，难以捕捉不同免疫细胞类型的特异性反应，这也导致了文献中长期存在的争议——压力激素究竟是促炎还是抗炎？
为破解这一难题，研究团队创新性地采用了离体细胞模型，将健康供体的外周血单个核细胞和中性粒细胞暴露于体内应激状态下可达到的生理浓度皮质醇和去甲肾上腺素，随后进行单细胞RNA测序分析。
惊人发现：同一激素对不同免疫细胞作用迥异
通过对62,975个高质量免疫细胞的分析，研究人员发现了令人惊讶的结果：皮质醇和去甲肾上腺素在不同免疫细胞类型中诱导了截然不同的基因表达模式。例如，补体受体VSIG4在前体细胞中被显著上调，而在浆细胞样树突状细胞中却被强烈下调。更值得注意的是，即使在同一谱系的细胞亚型中，压力激素也可能产生相反的效果。例如，在单核巨噬细胞群体中，皮质醇处理使CD163+单核巨噬细胞的炎症相关基因表达显著增强，而VCAN+单核巨噬细胞的炎症基因表达却出现下调。
发现新型“压力激活”免疫细胞亚型
研究中一个尤为引人注目的发现是CD163+单核巨噬细胞。传统上，这类细胞被描述为具有抗炎作用的“替代激活”巨噬细胞。然而，本研究发现，在皮质醇和去甲肾上腺素处理后，CD163+单核巨噬细胞表现出极为显著的炎症反应——包括白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）以及多种趋化因子的强烈上调。
研究团队通过RNAScope分析和流式细胞术进一步验证了这一发现。即使在去除压力激素后，CD163+细胞中的IL-6表达仍持续升高，提示压力激素可能对这些细胞产生了持久性的促炎效应。这一发现挑战了我们对CD163+巨噬细胞的传统认知，它们并非单纯的抗炎细胞，而是可能在压力诱导的炎症反应中扮演着核心角色。
构建疾病风险评估新工具
基于上述发现，研究团队开发了一种名为CytSIS的细胞类型特异性转录风险评分。该评分整合了CD163+细胞中受压力激素调控且与炎症相关的10个关键基因的表达信息。
令人振奋的是，当将该评分应用于两个独立的人类队列时，它能够有效区分患有心血管疾病和类风湿关节炎的患者与健康人群。在心血管疾病队列中，CytSIS评分在疾病组显著升高，且经过他汀类药物治疗后有所下降；在类风湿关节炎队列中，症状活动期患者的评分显著高于缓解期患者。这提示我们，细胞类型特异性的压力相关炎症指标可能成为评估疾病风险的候选生物标志物。
研究还揭示了显著的性别差异。在皮质醇暴露后，女性大多数免疫细胞类型中IL-1B广泛上调，而男性则表现为相对较低或降低的表达。通路分析显示，男性倾向于表现出更局限的免疫激活抑制模式，而女性则展现出更为广泛的免疫、代谢和发育通路的协调重塑。
研究意义与未来展望
这项研究不仅为理解压力如何影响人体健康提供了全新的分子机制视角，也为开发压力相关疾病的早期预警和干预策略开辟了新途径，为我们理解“压力-免疫-疾病”这一复杂三角关系提供了重要的新拼图，也让人们看到了精准医学在压力管理领域的广阔前景。
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00192-8
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