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近年来，随着精准医学的飞速发展，肿瘤诊疗已进入“分子分型”时代，传统的“一刀切”治疗模式已逐渐被基于分子标志物的个体化精准诊疗所取代。在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等实体瘤的诊断分型、治疗选择、预后评估和遗传风险筛查中，有一个分子标志物正发挥着越来越关键的作用——微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI），这个标志物不仅可以预测部分实体瘤对免疫检查点抑制剂的治疗反应，更与林奇综合征（Lynch Syndrome）——一种常见的遗传性肿瘤综合征的诊断息息相关。

今天，就让我们跟随病理医师的脚步，一起了解MSI检测究竟有何临床价值，以及它是如何为肿瘤患者的精准诊疗保驾护航的。

一、什么是微卫星不稳定性（MSI）？

01 微卫星——基因组中的“短串联重复序列”

微卫星（Microsatellite, MS）是广泛分布于人类基因组中的短串联重复DNA序列，通常是由1-6个核苷酸组成的一个重复单元。

通俗地说，如果把人类基因组比作一本30亿个碱基字母组成的“生命之书”，那么微卫星就是书中反复出现的“短词组”，如“AAAAAA”或“TTTTTT”等。由于碱基排列结构重复，这些区域在DNA复制时更容易发生碱基错配或小片段插入/缺失。

02 MSI——DNA修复错误的“警报信号”

在正常人体细胞中，有一套精密的DNA错配修复系统（Mismatch Repair, MMR），能够及时识别并修复DNA复制过程中出现的错误，保证基因组的高度稳定性。这套系统的核心成员包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四种关键蛋白，也是病理科常检测的MMR蛋白。

当MMR相关基因发生致病性突变或因MLH1基因启动子甲基化等机制导致MMR功能缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）时，微卫星区域的复制错误就无法被及时修复，导致微卫星序列的组成或长度发生改变，这种现象就称为微卫星不稳定性（MSI）。

小概念

dMMR（DNA Mismatch Repair Deficiency）：错配修复功能缺陷

pMMR（Proficient Mismatch Repair）：错配修复功能完整

MSI-H（Microsatellite Instability-High）：高度微卫星不稳定型

MSI-L（Microsatellite Instability-Low, MSI-L）：低度微卫星不稳定型

MSS（Microsatellite Stability）：微卫星稳定型

二、MSI检测有哪些临床价值？

MSI检测是实体瘤精准诊疗的“分子雷达”，被称为微卫星不稳定性检测的“金标准”，其临床检测价值贯穿肿瘤患者的化疗/免疫治疗决策制定、预后评估、林奇综合征的诊断及筛查全过程。

01 林奇综合征筛查——守护家族的“防癌盾牌”

林奇综合征（Lynch Syndrome）是最常见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征之一，由MMR相关基因的胚系致病性突变所致。林奇综合征患者及其家系成员发生结直肠癌、子宫内膜癌的风险较普通人群明显升高，此外，非经典器官如胃、卵巢、小肠、胰胆道、泌尿系统等部位肿瘤的发病风险也可能增加。

研究表明，约90%的林奇综合征患者的肿瘤表现为dMMR和/或MSI-H表型，因此，MMR/MSI检测已成为国内外指南推荐的林奇综合征诊断、筛查的重要手段。对于MMR/MSI检测异常患者及其血缘亲属，可通过定期影像学监测、预防性手术等干预措施有效降低恶性肿瘤的发生风险。

dMMR或MSI-H提示存在林奇综合征的可能，但并不等同于确诊林奇综合征，林奇综合征的诊断需要结合肿瘤家族史、临床病理表现、MMR相关基因的胚系致病性突变才能最终明确。这是因为，散发性肿瘤也可出现MSI-H/dMMR，尤其是MLH1/PMS2蛋白缺失的肿瘤，这可能与MLH1基因启动子甲基化有关。根据肿瘤类型和蛋白缺失模式，诊断林奇综合征的过程中可能还需要进行MLH1基因启动子甲基化、BRAF基因V600E突变等分子检测，并结合遗传咨询和MMR相关基因胚系突变检测，才能最终明确林奇综合征的诊断。

02 免疫治疗疗效预测——打开“异癌同治”的大门

2017年，美国FDA加速批准了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗用于治疗MSI-H/dMMR 型实体瘤患者，成为全球首个“不看部位看分子”的广谱抗肿瘤免疫治疗药物，标志着肿瘤治疗进入了全新时代。

MSI-H/dMMR型肿瘤由于DNA复制错误大量累积，使得基因组高度不稳定，从而更容易被免疫系统识别和攻击，因此对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗响应率显著高于MSS型肿瘤，所以MSI检测可以帮助临床医生筛选出有可能从免疫治疗中获益的肿瘤患者群体。

03 预后评估——II期结直肠癌的“独立预后因子”

MSI-H是II期结直肠癌预后良好的独立指标，与MSS型患者相比，MSI-H型结直肠癌患者的生存期更长、复发风险更低，通常具有相对较好的预后，且无法从氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗中获益。MSI-H也是胃癌等肿瘤预后评估的关键标志物。约22%的胃癌为MSI-H型，此类患者通常淋巴结转移更少、生存期更长，预后往往比MSS型患者更好。

04 辅助化疗决策——避免“过度治疗”

在结直肠癌、胃癌等肿瘤的辅助化疗决策中，MSI状态是重要的参考依据。现有证据表明，对于Ⅱ期结直肠癌，MSI-H/dMMR型患者通常不能从氟尿嘧啶（5-FU）类单药辅助化疗中获益，盲目化疗反而可能带来不良反应；而在部分II/III期胃癌中，MSI-H也能预测化疗可能产生的负面影响。因此，通过MSI检测，可以直接影响辅助化疗方案的制定，避免部分患者接受无效化疗，实现精准医学时代下真正意义上的个体化治疗。

三、MSI的检测方法有哪些？

目前临床常用的MSI-H/dMMR检测方法主要包括以下三种：MMR蛋白免疫组化、多重荧光PCR-毛细管电泳和高通量测序（NGS）。三种方法各有特点，可根据肿瘤类型、样本情况和临床需求来选择。

01 MMR蛋白免疫组化（IHC）检测——dMMR的“初筛利器”

通过免疫组织化学方法检测肿瘤组织中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四种MMR蛋白的表达情况。

• 四种蛋白均完整表达 → pMMR，错配修复功能完整，相当于MSI-L/MSS

• 任一蛋白表达缺失 → dMMR，错配修复功能缺陷，相当于MSI-H

由于MMR蛋白通常以异二聚体形式发挥作用，不同的蛋白缺失组合可提示可能受累的基因，为后续检测提供线索。例如：

· MLH1与PMS2同时缺失：需进一步区分MLH1基因甲基化所致散发性肿瘤与林奇综合征

· MSH2与MSH6同时缺失：需关注MSH2基因或EPCAM基因突变

· PMS2单独缺失：需关注PMS2基因突变

· MSH6单独缺失：需关注MSH6基因突变

IHC方法操作简便、成本较低、周转较快，是MSI状态初筛的常用手段。但需注意，IHC检测可能受到组织处理不当、肿瘤异质性、少数保留抗原表达的致病性错义突变、主观判读差异等因素影响，存在一定的假阴性或假阳性可能。

02 多重荧光PCR + 毛细管电泳法——MSI检测的“金标准”

采用荧光PCR法扩增特定的、经验证的双核苷酸或单核苷酸微卫星位点并通过毛细管电泳进行片段分析，比较肿瘤组织与正常对照的不同。通过毛细管电泳比较片段长度差异带来的位移可以对不同的微卫星状态进行判断，从而轻松实现对肿瘤个体MSI状态的分析。由于具有较高的灵敏度和特异性，且流程成熟、结果直观，因此被视为检测MSI的“金标准”。

2024年发布的我国第一个从检测技术维度撰写的MSI专家共识——《微卫星不稳定性（MSI）检测技术专家共识》明确指出：PCR+毛细管电泳法为MSI检测的金标准。

03 高通量测序（NGS）法——肿瘤基因突变谱的“全景分析”

经过充分验证的高通量测序（NGS）法可在检测肿瘤基因突变谱的同时评估MSI状态，部分检测还能提供肿瘤突变负荷（TMB）、分子分型等补充信息。对于需要进行全面分子检测的肿瘤患者，NGS是高效的选择，也是检测MMR相关基因是否发生致病性突变、明确林奇综合征诊断的必备技术。

四、哪些患者需要进行MSI检测？

根据国内外权威指南（NCCN、ESMO、CSCO等）推荐，以下情况建议进行MSI/MMR检测：

01 结直肠癌患者

· 所有新确诊的结直肠癌患者，建议进行MMR/MSI检测，用于林奇综合征筛查并提供分子分型信息；

· Ⅱ期结肠癌患者，用于辅助预后判断和术后治疗决策；

· 不可切除的复发或转移性结直肠癌患者，用于评估免疫治疗机会。

02 子宫内膜癌患者

· 所有新确诊的子宫内膜癌患者，建议进行MMR/MSI检测，用于林奇综合征筛查并提供分子分型信息；

· 对年轻、存在林奇综合征相关肿瘤个人史或家族史的子宫内膜癌患者，应重视遗传风险评估。

03 胃癌及其他实体瘤患者

· 需完善分子分型、评估预后或制定系统性治疗方案的胃癌患者；

· 拟接受免疫治疗，按照现行指南或药品适应证建议评估MSI/MMR状态的其他实体瘤患者。

04 林奇综合征高危人群

· 肿瘤组织检测提示MSI-H或dMMR；

· 患者本人较年轻，罹患结直肠癌、子宫内膜癌或其他林奇综合征相关肿瘤；

· 同一患者发生多种林奇综合征相关肿瘤；

· 患者多位血缘亲属罹患结直肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关肿瘤，或家族中存在较年轻的肿瘤发病者；

· 已知血缘亲属携带MMR相关基因胚系致病性变异。

五、送检时需要注意什么？

为保证结果准确可靠，送检前应重视样本类型、样本质量和临床信息的完整性。送检样本应符合以下要求：

01 样本类型

★ 10%中性缓冲福尔马林规范固定、石蜡包埋的手术或活检组织蜡块或切片

★ 蜡块或切片中的肿瘤细胞含量≥20%

★ 同时提供配对正常组织（如癌旁正常组织、外周血或口腔黏膜）作为对照

02 样本要求

★ 未染色白片：5-10张，厚度5μm

★ 紫色头盖（含EDTA）采血管采集随机静脉血2ml，或至病理学部取口腔黏膜

应避免使用过度固定、固定不足、明显坏死或核酸严重降解的组织；

经强酸脱钙的样本严重影响分子检测质量；

不能仅凭组织面积判断样本是否合格，而应重视肿瘤细胞含量和提取核酸质量。

六总结

MSI检测是衔接肿瘤分子分型与精准诊疗的桥梁，既是肿瘤免疫治疗疗效预测的重要生物标志物，也是诊断和筛查林奇综合征的重要入口。

对于结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌及其他实体瘤患者，规范开展MSI/MMR检测，可为分子分型、治疗方案选择、预后评估和遗传风险管理提供依据。检测结果应由临床专科医师、病理医师、遗传咨询人员结合患者及其家系的具体情况综合解释。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2025版）

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colorectal Cancer Screening. Version: 2.2026

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[7] André T, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.

来源：“江苏省人民医院病理学部”微信公众号

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