Nat Mach Intell | 纪志梁/林琛团队提出界面感知的肽–蛋白质互作量化预测|互作|位点|复合物|有效成分|林琛|纪志梁|蛋白质

肽与小型蛋白质（<50个氨基酸）在细胞信号传导、免疫防御和代谢稳态中发挥关键作用，其中进化保守的亚群尤为重要。这类分子的序列多样性极为丰富，目前已收录超400万条序列。凭借高特异性、强生物活性和低免疫原性，肽类药物兼具小分子与生物制品的优势，已有60余种获批用于糖尿病、癌症、感染及罕见病等。然而，深入解析肽–蛋白质相互作用（PepPI）仍面临显著挑战：肽段构象高度柔性，通常仅在与靶蛋白结合时才稳定；结合界面浅表、瞬态，以弱相互作用为主，致使亲和力定量与界面定位困难。实验手段如冷冻电镜和表面等离子体共振虽能提供有价值信息，但通量低、样品需求大，难以大规模应用。现有计算方法亦缺乏对结合界面与亲和力的定量解析能力。

近日，厦门大学生命科学学院纪志梁教授团队与信息学院林琛教授团队合作在Nature Machine Intelligence上发表了文章Quantitative and interface-aware prediction of peptide–protein interactions by VITAL，提出了一种基于序列–几何双通道协同的肽–蛋白质互作深度学习框架VITAL。VITAL的核心贡献包括：（1）显著提升PepPI预测准确性，在多样化基准测试中达当前最佳水平；（2）实现近残基分辨率的互作界面映射；（3）基于预测界面提出结合强度连续度量指标，与实验数据显著相关。VITAL已作为开源软件包和交互式网络服务器公开，有望推动肽药物发现从定性筛选走向精准机制解析与治疗开发。

1.肽–蛋白质互作预测

该研究遵循“序列–结构–功能”核心逻辑：序列决定结构，结构决定互作，界面残基关系决定结合蛋白质语言模型ESM-2将肽段与蛋白质序列转化为嵌入向量；几何通道采用滑动窗口分解序列为重叠片段，以片段间残基距离为监督信号学习亲和力强度矩阵（ASM），并利用多尺度卷积网络解码获得几何嵌入。其中水平、垂直、交错三种卷积核分别建模“一对多”“多对一”“多对多”的片段互作模式。两通道嵌入拼接后输入多层感知机进行二分类。

研究团队基于PDB数据库构建了VITAL_benchmark数据集（含9,701条实验互作样本及等量负样本用于训练，1,600条独立测试样本）。与多种主流方法比较，VITAL在多个独立测试集上均表现优异，关键指标（ACC、AUC等）整体优于现有方法。即使在正负样本严重不平衡（1:5和1:10）条件下，VITAL仍保持较高性能，展现出良好的数据适应性。通过少量蛋白质互作（PPI）样本增强训练后，VITAL 框架在PPI预测任务上取得了与专用预测器可比的表现，体现出迁移潜力。

针对三种靶蛋白（GAC、pirin和c-Src），VITAL预测出多个潜在互作对，从中挑选9个阳性对进行合成与生物层干涉验证，成功验证其中4对，成功率为44.4%。例如， pep02–GAC和pep06–pirin的解离常数（Kd）分别为1.76 µM和2.74 µM。结果表明VITAL在实验发现与药物开发中具有指导价值。

2.肽–蛋白质结合位点映射

VITAL的中间产出，亲和力强度矩阵（ASM），可直接用于结合位点映射。研究团队开发了VITAL-DeSite算法，在ASM中迭代识别结合位点：以峰值为锚点向外扩展，直至梯度变化超阈值或遇边界，区域内保留高强度的片段作为结合位点成员。对数千条结构解析PepPI的评估显示，VITAL-DeSite在不同覆盖阈值下保持较高的结合位点识别精度。该方法还能揭示潜在次级结合位点。例如组蛋白结合蛋白RBBP4在PDB中与两条相似度仅约25%的不同肽段结合于不同位点，VITAL预测的主结合位点与实验结构精确匹配。在完整数据集中，VITAL发现多数互作含多个结合位点，多位点分布于蛋白表面暴露区域，可能与瞬态互作相关。这些结果表明VITAL能够有效捕捉肽序列特异性结合位点，而非简单反映非特异性表面倾向。

3.肽–蛋白质互作强度度量

研究团队基于 ASM提出结合强度度量BSU，借鉴Lennard-Jones势函数，通过ASM数值的计算模拟界面主要非共价作用力。为验证其有效性，团队将BSU与结合自由能（ΔG）及实验pIC 50 进行对比：在3,323个高质量复合物中，BSU与ΔG呈显著Spearman相关；在PDBbind数据库117个实验数据上亦得到显著相关性。进一步对6,199条PepPI分析表明，单位点与多位点复合物在结合特征上存在差异，晶体结构往往捕获最高亲和力位点，与热力学选择一致。以上结果共同支持BSU作为结合强度度量的有效性。

4. 转化潜力评估

研究团队选取64种FDA批准的线性多肽药物，涉及62个靶点上的106个已知PepPI；其中9条肽尚无靶点注释。VITAL对人类蛋白质组筛选，成功恢复了大部分已知肽–靶点对；对未注释肽，预测出多个候选互作，例如alsactide被预测靶向UBE2A和YPEL5，关联特定疾病。整合药理知识图谱，VITAL不仅重现已知药物–靶点–疾病关系，还揭示潜在新关联，提示药物再利用可能。此外，VITAL系统识别octreotide的潜在脱靶蛋白，其中部分与已知不良反应相关，表明其在药物安全性前瞻分析中具有参考价值。

综上，VITAL促进了肽–蛋白质互作研究从定性预测到定量、结构导向评估的范式转变，为高通量de novo肽设计、精准药效评估与理性优化提供了统一框架。该方法不仅提升了预测性能与结构可解释性，更通过与实验结构和药理网络的整合，拓展了靶点发现、适应症预测与安全性评估的计算边界。这一工作深化了计算结构生物学与肽药物发现的交叉融合，为从“被动筛选”走向“主动设计”的下一代肽类药物研发提供了方法学支撑。

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01291-z

制版人：十一

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（*排名不分先后）