急性髓系白血病（AML）是一种极具侵袭性的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来治疗策略不断进步，超过70%的患者在诊断后5年内死于该疾病。白血病干细胞（LSCs）是AML发生、复发和化疗耐药的根源，高效清除LSCs是根治AML的关键，但针对LSCs的靶向干预策略仍然十分有限。核孔蛋白（NUPs）是一类约30种保守蛋白，组装成核孔复合体（NPCs）介导核质运输。近年来，研究发现核孔蛋白是多种实体恶性肿瘤中颇具前景的干预靶点，但针对AML，尤其是LSCs中的核孔蛋白靶点尚不明确。此外，AML患者中常伴随核孔蛋白基因融合突变，进一步提示了核孔蛋白在白血病发生中的重要作用，亟需深入探究其在LSCs中的功能与靶向可行性。
近日，重庆医科大学基础医学院侯宇教授团队，药学院郭祖奉教授团队联合重庆医科大学附属第一医院血液内科王利教授团队，在Blood杂志在线发表了题为Inhibition of nucleoporin 214 depletes leukemia stem cells by promoting heme catabolism and lipid peroxidation的研究论文。该研究鉴定出核孔蛋白NUP214是LSCs的关键依赖性靶点，并揭示了NUP214通过抑制血红素分解和脂质过氧化来维持LSCs生存的非经典功能，同时开发了靶向NUP214的小分子降解剂0449-b，为AML的精准干预提供新策略。
在本研究中，研究团队通过对核孔蛋白家族的系统筛选，发现NUP214在LSCs中特异性高表达，且其表达水平与AML患者的不良预后密切相关。在MLL-AF9和HOXA9/MEIS1驱动的多种AML小鼠模型以及患者来源异种移植模型中，NUP214缺失或敲低均能有效抑制LSCs的维持能力，显著延缓AML的恶性进展。值得注意的是，NUP214杂合敲除（单倍剂量不足）对正常造血干细胞无明显影响，却能有效清除LSCs，提示NUP214存在一个选择性干预窗口，为靶向NUP214的临床转化提供了理论依据。
机制探索方面，研究团队发现NUP214并非仅作为核孔复合体的结构组分，而是在LSCs中发生了从核膜向核质的转位，进入细胞核后与转录共激活因子Sub1直接结合，阻断Sub1介导的RNA聚合酶II招募，从而抑制促铁死亡基因HMOX1和ALOX15的转录。这一非经典功能揭示了NUP214作为转录抑制因子的全新角色，即通过主动抑制血红素分解和脂质过氧化来保护LSCs免受铁死亡。有趣的是，NUP214的核质转位具有LSC特异性，在正常造血干细胞中主要定位于核膜，这进一步解释了其选择性干预的可行性。
针对缺乏NUP214抑制剂的瓶颈，研究团队通过虚拟筛选与实验筛选相结合的策略，成功开发了靶向NUP214的小分子降解剂0449-b。0449-b通过将NUP214招募至Cullin5-Rbx2 E3泛素连接酶复合物，诱导其发生NEDDylation修饰并经由蛋白酶体途径降解。该化合物能高效降解NUP214蛋白，在体外和体内均能有效诱导LSCs发生铁死亡，且在有效剂量范围内对正常造血干细胞无明显毒性。在PDX模型中，0449-b单药治疗显著抑制AML进展并清除LSCs，展现出良好的干预窗口。
综上，该研究确立了NUP214作为LSCs关键依赖性靶点的地位，揭示了核孔蛋白参与转录调控的非经典功能，并提供了NUP214小分子降解剂，为AML的精准干预提供新策略。
全文链接：
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2026033244/570510/Inhibition-of-nucleoporin-214-depletes-leukemia?redirectedFrom=fulltext
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