青少年普遍偏好并过量摄入高脂饮食（HFD），这被认为是多种精神障碍的危险因素。内侧前额叶皮层（mPFC）是大脑的关键结构，在情绪处理、决策、风险评估和创造性思维等对发育中和成熟个体都至关重要的心理功能中发挥核心作用。由于mPFC在青春期的成熟过程漫长，使其在这一关键发育窗口期更容易受到环境不利因素的影响。然而，青春期摄入高脂饮食对mPFC相关行为的影响及其潜在机制仍需进一步研究。
基于此，2025年4月1日，东南大学医学院刘莉洁研究团队在《Brain Behavior and Immunity》杂志发表了“Minocycline treatment attenuates neurobehavioural abnormalities and neurostructural aberrations in the medial prefrontal cortex in mice fed a high-fat diet during adolescence”揭示了米诺环素治疗可减轻青春期高脂饮食小鼠的内侧前额叶皮层神经行为异常和神经结构畸变。
本研究发现，在整个青春期喂食高脂饮食的小鼠表现出抑郁样和焦虑样行为，并显著增加了风险回避行为，同时伴随mPFC中锥体神经元和小胶质细胞的形态异常。全身给予广谱抗生素米诺环素有效减轻了青春期高脂饮食摄入对神经行为及mPFC锥体神经元形态的不利影响。本研究为长期高脂饮食摄入在青春期的心理影响提供了新见解并表明存在一个特定的时间窗口，在此期间稳定小胶质细胞可能是一种有前景的策略，可用于预防因高脂饮食摄入而导致的精神障碍风险增加。
图一 青春期HFD的摄入增加了抑郁样、焦虑样和风险回避行为
作者进行了筑巢行为测试（NBT）、强迫游泳测试（FST）、糖水偏好测试（SPT）、旷场实验（OFT，）和高架零迷宫测试（EZM），以探究青春期摄入HFD对内侧前额叶皮层（mPFC）相关行为的影响。
在筑巢行为测试中，普通饮食（CD）组与HFD组小鼠在12小时和24小时两个时间点的筑巢评分均无显著差异；在强迫游泳测试中，两组的不动时间也无显著差异。在糖水偏好测试中，两组的总液体摄入量相当，但HFD组小鼠的糖水偏好率显著低于CD组，表明HFD组小鼠表现出抑郁样行为。在旷场实验中，HFD组小鼠的移动总距离与CD组相似，但进入中心区域的次数显著减少。同样，在升高零迷宫测试中，两组小鼠的移动总距离相当，但HFD组进入开放区域的次数较少，在开放区域停留的时间显著短于CD组，这表明HFD组小鼠表现出焦虑样行为。虽然在升高零迷宫测试中，两组小鼠的风险评估行为（表现为向开放区域伸头的次数）相似，但HFD组小鼠返回封闭区域的频率显著更高，这表明青春期摄入高脂饮食增加了风险回避行为。
图二 青春期HFD的摄入触发了mPFC的小胶质细胞反应
CD组与HFD组小鼠在PL和 IL的小胶质细胞密度相当。然而，HFD的摄入触发了PL区和IL区的小胶质细胞反应，表现为胞体面积显著增大、细胞支配区域面积减小以及CD68染色评分为零的小胶质细胞比例下降。
这些结果表明，青春期摄入高脂饮食触发了mPFC的小胶质细胞反应。
图三 米诺环素治疗减轻了HFD诱导的青少年小鼠神经行为异常
作者用米诺环素探讨青春期HFD后，小胶质细胞反应对小鼠内侧mPFC相关行为的影响。
结果显示，高脂饮食显著降低糖水偏好率，但未发现米诺环素的主效应或二者交互作用。在旷场实验进入中心区域次数、升高零迷宫返回封闭区时间百分比上，高脂饮食与米诺环素存在明显交互作用；而在升高零迷宫进入开放区次数和停留时间上，两者均有主效应，但无交互作用。
四组小鼠总饮水量、总活动距离相近。HFD会明显降低糖水偏好率、减少旷场中心进入次数、减少升高零迷宫开放区进入次数与停留时间，并增加返回封闭区时间；而米诺环素处理可逆转这些由高脂饮食引起的行为异常。
总结
本研究表明，米诺环素可改善青春期高脂饮食小鼠内侧前额叶皮层的神经结构异常与神经行为缺陷，为青春期肥胖相关脑与行为问题提供了潜在干预思路。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.03.035
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