中国科学院上海药物研究所徐华强团队又发Nature了。8月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/中科院上海药物所徐华强、上海交通大学医学院附属瑞金医院吴灿荣、临港实验室/上海科技大学蒋轶作为共同通讯作者，在顶刊Nature报道了人类糖鞘脂“守门人”UGCG的灵长类特异性调控。
糖鞘脂是组织脂质微域并协调细胞信号传导、分化和神经元功能的关键膜组分。在人类中，这些功能源于通过逐步糖链修饰产生的数百种糖鞘脂分子库。进入这一网络由一个不可逆反应控制，该反应由UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）催化，UGCG是决定糖鞘脂多样性规模和组成的守门人。尽管其在生物学和治疗学上具有重要意义，但其作用机制和调控方式此前一直未知。
该研究报告了全长人源UGCG在八种功能状态下的冷冻电镜结构，分辨率为2.9–3.4Å。UGCG采用了一种此前未被识别的三次跨膜结构，该结构将GT-A核心锚定在膜界面，并形成一个双分区活性位点，可同时结合可溶性和膜嵌入底物。与经典的GT-A酶不同，UGCG采用了一种由精氨酸网络驱动的、不依赖金属的催化机制。研究发现了一个灵长类特异性的空间结构元件，它能够调节脂质亲和力和催化周转率，从而调控糖鞘脂的进入。与临床使用抑制剂复合的结构揭示了这种结构如何决定其效力和选择性。
总之，该研究阐明了一种酶控制糖鞘脂多样性的结构和进化逻辑，揭示了UGCG的催化与药物调控机制，并为疾病中膜脂质稳态的精准调控提供了框架。该研究第一单位为上海交通大学医学院，共同第一作者为吴灿荣（兼共同通讯）和金三珊，最后通讯作者为徐华强。
本文也是徐华强作为通讯作者今年发表的第3篇Nature正刊了。此前在6月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强与李佳合作，作为共同通讯作者在Nature报道了一种用于胆汁酸相关肝病的首创脉冲式FXR激动剂。该研究提出“药物设计第一性原理”这一原创理论，并开发出脉冲式FXR激动剂；据报道，相关药物已被FDA授予“突破性疗法认定”（BTD）和“孤儿药资格”（ODD），II期临床也已取得积极结果。
1月28日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/中科院上海药物所徐华强与上海交通大学医学院附属仁济医院马雄合作，作为共同通讯作者在Nature报道了Ostα-β复合物的结构揭示其独特的折叠方式与胆汁酸转运机制。该研究通过揭示了Ostα/β的独特三维构象、底物识别模式等，破解了胆汁酸转运关键机制。
上述三篇文章，徐华强均为最后通讯作者，徐华强也是今年国内首位实现Nature正刊“帽子戏法”的学者（去年全年国内应该是有两位实现）。徐华强，他生于1964年，1985年本科毕业于清华大学核反应堆专业，1988年在清华生物物理专业取得硕士学位，1994年在美国德州大学西南医学中心取得生物化学与分子生物学专业博士学位。此后他在麻省理工学院进行博士后研究，他曾在美国葛兰素威康研究所/葛兰素史克、Van Andel研究所任职。徐华强2010年回到中国科学院上海药物研究所创建药物靶结构与功能中心，2019年全职加入上海药物所，目前为该所研究员，同时还是原创新药研究全国重点实验室副主任、药物靶标结构与功能中心主任。
徐华强主要研究领域集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体以及GPCR，研究激素通路的蛋白质复合体的结构与功能，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发；并在相关领域取得了一系列具有国际影响力的重要成果。他曾获国际蛋白质学会Hans Neurath奖、药明康德生命化学研究奖的杰出成就奖、谈家桢生命科学成就奖、吴杨奖、“侨界贡献奖”一等奖和教育部自然科学研究成果奖一等奖等。据了解，徐华强目前已参与发表的Nature、Science和Cell正刊文章达惊人的40+。
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