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DARVIN研究6个月生存率达92.5%
撰文｜TAN
近日，Nature Cancer在线发表由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、莫红楠教授团队牵头的DARVIN研究结果。研究针对HR+/HER2−晚期乳腺癌内脏危象患者化疗时导致的脏器损害与累积毒性，以及对不愿、不能耐受或禁忌化疗者，如何兼顾快速控制与长期获益的临床难题。
因此，研究评估达尔西利联合内分泌治疗能否为不适合化疗的内脏危象患者提供兼顾近期控制与持续获益的新路径；同时创新性提出游离DNA（cfDNA）甲基化“分子危象”概念，为内脏危象的生物学分层提供全新分子工具[1]。
图1：研究截图
无随机对照≠无说服力：DARVIN的外部验证设计
01
入组人群
DARVIN是一项在中国7家中心开展的多中心、非随机Ⅱ期试验。纳入≥18岁的HR+/HER2−晚期乳腺癌女性，要求至少1个RECIST 1.1可测量病灶，并因不愿接受、不能耐受或存在禁忌而不适合化疗。
研究定义的内脏危象需有症状性脑或内脏转移，并至少符合以下一项：
癌性脑膜炎或软脑膜转移；
胸腔积液、腹水，或肝/腹膜转移相关腹痛、胸腔积液相关呼吸困难；
肝酶＞2倍正常值上限，或胆红素＞1.5倍正常值上限；
病理证实骨髓转移，或血红蛋白＜100g/L。
主要排除内分泌原发耐药、既往内分泌治疗超过3线、既往使用CDK4/6抑制剂及仅有骨转移者。
02
方案设计
试验组患者接受达尔西利150mg每日一次、用药3周停1周，并联合研究者选择的内分泌治疗。
主要终点为6个月生存率；次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）、3个月治疗失败率（TFR）、疾病控制持续时间（DDC）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。
研究采用Simon两阶段设计：前18例若至少9例跨过6个月，再纳入35例；53例中若超过27例跨过6个月，方案即值得继续研究。最终53例均进入全分析集和安全集；88.7%的ECOG体能状态为0-1分，50.9%以积液为危象表现。
疗效、耐受与分子分层：DARVIN交出三重答案
01
跨过危象窗口：6个月生存率达到92.5%
中位随访19.4个月，53例中49例生存超过6个月，6个月生存率为92.5%（95% CI：81.8-97.9），超过44%的预设无效界值，达到主要终点。12个月和24个月生存率分别为81.1%和70.8%，中位OS尚未达到。
ORR为26.4%，DCR达到79.2%；中位PFS、DDC和TTF分别为11.2、14.1和10.2个月。结果提示该方案不仅帮助患者跨过早期高风险窗口，还可能带来持续疾病控制。
图2：DARVIN全分析集DDC、PFS、TTF和OS结果
02
IPTW外部对照：PFS较化疗延长6.6个月
研究者构建157例化疗真实世界外部对照。经逆概率治疗加权（IPTW）校正年龄、ECOG状态、疾病状态、转移部位数、既往治疗线数及危象类型后，两组基线达到平衡。
校正后，治疗组与化疗组中位PFS为11.2个月和4.6个月（HR=0.30，95% CI：0.18-0.50，P＜0.0001）；中位TTF为10.2个月和4.2个月（HR=0.31，95% CI：0.19-0.51，P＜0.0001），中位DDC为14.1个月和5.1个月，提示肿瘤稳定控制时长约为化疗的3倍，三项指标一致指向积极信号。
IPTW虽然不能替代随机分组，仍可能存在未测量混杂，不能据此宣布替代化疗；但增强了单臂结果的解释力。
图3：IPTW校正后达尔西利联合内分泌治疗与真实世界化疗的PFS比较
03
安全性优势：高等级血液学毒性可管理，未因不良事件停药或死亡
46例（86.8%）发生3级及以上治疗期间出现的不良事件（TEAE），主要是血液学毒性：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血分别为77.4%、54.7%和17.0%。3级及以上天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高仅为5.7%和1.9%。
19例（35.8%）因TEAE调整剂量，无治疗相关死亡，无人因TEAE永久停药或死亡。毒性以可监测、可减量的血液学事件为主，脏器功能脆弱的危象人群可实现长期持续用药。
04
转化医学创新：cfDNA甲基化构建“分子危象”体系
传统危象依赖症状、脏器功能和影像判断。DARVIN分析221份血浆样本，发现危象患者基线单核细胞来源cfDNA显著降低，而其他信号不能区分“内脏转移”与“危象”，提示危象伴随系统性免疫改变。
研究将基线单核细胞来源cfDNA≤0.0581定义为“分子危象”。达到阈值者死亡风险更高（HR=4.79，95% CI：1.05-45.47，P=0.0394）；无临床危象的验证队列结果一致（HR=2.81，95% CI：1.52-5.19，P=0.0006），使危象有望走向可量化的生物学分层。
研究亮点：从治疗突破到分子分层
1、疗效突破：6个月生存率达到92.5%；IPTW校正后，PFS、TTF和DDC均较157例真实世界化疗队列延长，为挑战“危象即化疗”提供了新证据。
2、安全性优势：高等级毒性以可管理的血液学事件为主，严重非血液学毒性较少，且无人因AE永久停药或死亡。
3、转化创新：研究首次以细胞来源特异的cfDNA甲基化定义“分子危象”，并连接基线分层与治疗后动态预测。
临床启示
1、对不愿、不能耐受或禁忌化疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌内脏危象患者，该方案已有Ⅱ期数据和真实世界外部对照支撑，可纳入多学科讨论。
2、88.7%的患者ECOG体能状态为0-1分，50.9%以积液为危象表现。结果不能直接套用于严重肝衰竭、极差体能、既往接受CDK4/6抑制剂或需立即器官支持者。
3、疗效判断不应只看ORR，还应同步观察症状、器官功能、影像、疾病控制持续时间及耐受性。
4、cfDNA甲基化尚不能指导常规决策，但“基线识别高危—治疗后判断疗效”的路径值得验证。
结语
DARVIN研究用一条“低毒且持续”的中国路径，正面撬动了"内脏危象必须化疗"的临床铁律——不仅让器官功能脆弱的患者在不承受化疗打击的前提下平稳跨过高死亡风险的危象窗口、获得持久控瘤，更以可监测可恢复的安全性重新定义了危象人群的疗效标准。
参考文献：
[1] Mo H, Teng Y, Cai L, Li H, Wu X, Yao J, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2− advanced breast cancer and visceral crisis: a multicenter, nonrandomized, phase 2 DARVIN trial. Nat Cancer. Published online July 21, 2026.
责任编辑：碧瑶
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