肺癌 | 发病率、死亡率连续12年第一的中国癌症“头号杀手”|全国肿瘤|小细胞|恶性肿瘤|癌症|肺癌|肺腺癌

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Part 0.

在一百年前，肺癌曾是一种罕见病

说一个你可能不会相信的事实。

直到二十世纪初，肺癌都是一种罕见病。

1878年，在德国德累斯顿大学病理研究所的尸检记录中，肺部恶性肿瘤仅占所有癌症的1%；1912年，一位美国医生为了出版一本关于肺癌的书籍，翻遍了全球的医学文献，一共只找到374例肺癌病例；到了1918年，德国同一机构的尸检中，肺癌占比已从1%升至接近10%；1927年，这一比例超过了14%。

这么短的时间，这么大的变化，发生了什么？

答案就是：卷烟。

20世纪上半叶，卷烟的大规模工业化生产让烟草从奢侈品变成了人人都买得起的消费品，肺癌也随之从罕见病变成了全球流行病。

在中国，也是同样：1940年到1970年间，肺癌在中国位列癌症死亡原因前五；但到了今天，国家癌症中心最新公布的数据显示，2024年中国新发肺癌病例多达117.59万例，死亡74.33万例，肺癌已经连续12年稳居中国恶性肿瘤发病率与死亡率首位，在全国27个省，它都是发病最高的癌种。

它为什么这么难防？为什么早期几乎没有感觉？为什么同样是肺癌，有人能治好，有人却只剩几个月？要回答这些问题，我们需要先花点时间说清楚：癌症到底是怎么发生的？

Part 1.

癌症到底是怎么发生的？

你的身体里大约有30万亿个细胞。

每一天，都有数千亿细胞在分裂、复制、死亡和被替换。这个过程中，DNA复制偶尔会出错，大多数错误都无关紧要。事实上，你的身体里有一支“巡逻部队”——T细胞和NK细胞每天都在血液和组织中巡逻，寻找并清除那些异常的细胞。你每时每刻都在产生癌细胞，只是大多数都被它们悄无声息地干掉了。

但偶尔，几个关键错误接连发生或者关键位置的突变不断累积——恰好让细胞学会了“伪装”，成功骗过了这支巡逻队活了下来。

正常细胞有两条“铁律”：第一，收到指令才分裂；第二，分裂到一定次数就停止。癌细胞打破了这两条“铁律”：它不再等待指令，它无限分裂，它还学会了“离家出走”——通过血液或淋巴系统，从原发位置转移到身体的其他地方。

直到这时，它还只是“一个出错的细胞”，距离“一颗能被CT发现的肿瘤”，需要多久呢？

通常要5到10年，甚至更长。

前面有很长一段时间，它都是一个微小到看不见的存在。比如微小肺癌，在相当长的阶段里可能只有几毫米，进展极其缓慢——有时好几年都不变化，医学上称之为“惰性”或“懒癌”。但一旦它进入了浸润期、开始快速生长，1年之内可能就会从1厘米长到3厘米，并且开始具备转移能力。它“忍辱负重”多年，就是为了等你放松警惕的那一刻。

这漫长的窗口期，既是它的可怕之处——因为它悄无声息地生长，你几乎没有任何感觉；同时也是我们的机会——因为如果你能在它足够小的时候发现它，你就有机会在它“离家出走”之前拦住它。

Part 2.

吸烟——肺癌的“头号元凶”

在今天，说“吸烟导致肺癌”，几乎是常识。

但你可能不知道的是，这个“常识”被证实花了足足半个世纪，而且差点被学术界和公众一并否定。

20世纪30年代，肺癌的发病率急剧增加，医院里到处都是胸闷、咳嗽的病人，当时大多数人都认为是空气污染导致的，很少有人怀疑到吸烟这件事上。

1950年，一位叫理查德·多尔（Sir William Richard Shaboe Doll）的英国医生做了一件改变历史的事。他和统计学家布拉福德·希尔（Austin Bradford Hill）走访了几千名确诊或疑似肺癌的患者，询问他们的吸烟史、家族史、饮食习惯以及工作环境。

理查德·多尔（右）与布拉福德·希尔（右）

几个月后，多尔回到医院。在统计这些结果的时候发现了一个惊人的事实：那些吸烟很厉害的病人，肺癌的诊断基本都对了；而那些不吸烟的病人，肺癌的诊断几乎都是错的。吸烟和肺癌之间，好像存在着一种他无法忽略的关联。于是，多尔本人随即戒了烟，他后来回忆说：“我发现戒烟也没有什么难的。”

但其他人不相信。当时英国医学研究委员会认为，这个结果“仅仅适用于伦敦”。于是多尔开始在剑桥、纽卡斯尔、利兹等地扩大调查范围，收集了5000多人的资料，结果与伦敦一致。1952年研究发表后，几乎没有人注意到它，连最知名的卫生官员也不相信肺癌就是香烟导致的。

于是，多尔和希尔做了一个更大胆的决定——他们给全英国59,600名医生发了调查问卷，请求他们回答自己的生活习惯和吸烟史。之所以选择医生，是因为医生对自己的健康状况描述更精确、更诚实。最终他们收回了40,701份问卷。

他们密切跟踪这些医生的健康情况。1954年，结果发表——依然与此前一致。但此时，由于死于肺癌的医生还是太少，媒体和公众仍然没有被打动。

直到1956年，跟踪的第四年，结果已经明显到不能再明显了：总共84人死于肺癌，重度吸烟者占绝大多数，不吸烟者只有1人；1964年发表的10年随访报告中，肺癌死亡人数突破200人，而从不吸烟的医生中几乎无人死于肺癌。

2004年，距离这项研究启动已经过去了50年，多尔发布了最后的报告。他发现：终生吸烟者，寿命平均减少10年。60岁戒烟，延长3年；50岁戒烟，延长6年；40岁戒烟，延长9年；而30岁前戒烟，几乎可以完全避免肺癌的风险。

理查德·多尔用自己50年的生命终于向全世界证明了吸烟和肺癌之间的关系。

不同年龄段戒烟对生存率的影响

（DOI: 10.1136/bmj.38142.554479.AE）

今天我们知道，烟草烟雾中含有至少70种已知致癌物，还有数百种有毒化学物质。每一口烟，都像是向肺细胞投掷的一次“基因炸弹”，比如苯并芘和亚硝胺可以直接攻击肺细胞的DNA，让关键基因发生突变。一个细胞本来有严格的生长规则，当这些关键基因被反复“涂改”，规则就废了，细胞就开始不受控制地增殖。长期吸烟者肺部细胞中的基因突变数量，是不吸烟者的10倍——不吸烟者肺癌基因突变数平均18个，长期吸烟者平均209个，最高甚至能达到1363个。

每天吸1-14支烟，肺癌发病率是75/100,000；

15-24支，139/100,000；

超过25支，227/100,000。

每天一包烟、持续20年，患癌风险是非吸烟者的10到20倍；每天两包以上，风险飙升至20到25倍。

这就是为什么全球约三分之二的肺癌死亡都与吸烟相关，也是为什么男性肺癌病例中约70%到80%都归因于吸烟。时至今日，吸烟仍然是肺癌最重要、最明确的可预防风险因素。但最新的流行病学数据，指向了一个正在发生的、却被大多数人忽略的变化。

Part 3.

不吸烟的女性为什么也开始得肺癌？

中国女性吸烟率只有1.6%左右，但肺癌发病率却和美国女性差不多——而美国女性的吸烟率是13%。

这组数据表明了一个事实：在中国，不吸烟的女性正在成为肺癌的“新面孔”。

复旦大学附属肿瘤医院一项横跨16年、基于超过21,000例肺癌手术患者的研究显示：从2006年到2021年，女性可手术肺癌患者的占比从29.9%持续上升到了59.5%，超过了男性；与此同时，不吸烟的可手术肺癌患者比例从42.3%上升到了72.0%；更惊人的是，在女性肺癌患者中，不吸烟者的比例高达97.5%；同时，40岁以下的年轻女性在肺癌患者中的占比，从3.4%激增到了19.2%——除了“不吸烟”以外，肺癌的患病人群还在变年轻。13年间，不吸烟女性肺癌的年发病率翻了一倍——从2007年的每10万人9.2例，上升到2020年的18.6例。

（DOI: 10.1016/j.lungcan.2025.108754）

那到底是什么在驱动这些不吸烟的女性得肺癌呢？答案还不完全清楚，但科学家们正在追查几个方向：

环境暴露

室内烹饪油烟（尤其是中式高温爆炒产生的苯并芘和醛类）、空气污染（PM2.5携带重金属深入肺泡）、二手烟三手烟，以及室内装修释放的氡气、职业接触的石棉等，都被认为与风险增加有关。

这些因素单独存在时未必足以致癌，但长期、低剂量的累积暴露，会在肺组织内制造持续的慢性炎症和氧化应激环境，为细胞癌变提供“土壤”。

遗传突变

亚洲不吸烟女性肺腺癌患者中，EGFR基因突变的频率异常的高，可达40%-60%，这种突变让细胞在没有外部刺激的情况下也能不受控制地生长。

2024年的一项国际研究更进一步指出，多基因风险评分最高的人群，患EGFR突变阳性肺腺癌的风险是低风险人群的8.63倍——这意味着先天遗传背景不仅决定了患病风险，还强烈影响着驱动突变的类型。

生理激素

此外，天生端粒较长的人群，细胞分裂潜力更大、突变积累机会也相应增加，这与年轻不吸烟女性肺癌风险升高存在统计学关联；雌激素受体在部分肺癌组织中的表达上调，也提示女性激素可能通过促进细胞增殖或干扰DNA修复，在肿瘤发生中扮演“助推器”角色。

生活病史

还有一些容易被忽视的生活因素，比如长期慢性心理压力与睡眠剥夺会抑制免疫监视功能，削弱机体清除早期癌变细胞的能力；反复的肺结核、肺炎等既往肺部疾病史，则通过慢性炎症和瘢痕形成增加癌变风险。

目前的科学共识认为，不吸烟女性肺癌并非由单一因素驱动，而更符合“多打击累积模型”——遗传易感性决定了基础风险阈值，环境暴露提供了驱动的外部压力，激素与炎症营造了促癌的微环境，而细胞复制的随机错误则是不可避免的生物学底色。

这也解释了为什么同样都是不吸烟，有人患病而有人安然无恙。这个特殊的致病谱同时也带来了一个积极的结论：正因为亚洲不吸烟女性患者的肿瘤往往携带EGFR这类明确的驱动基因突变，靶向药才能精准地打击这个“靶点”，治疗效果也因此格外突出。

Part 4.

分型与早筛的命运分野

根据病理类型，肺癌分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

非小细胞肺癌

占所有肺癌的80%-85%，是绝对的“主流”。它生长相对较慢，早期可能更隐蔽，但治疗选择也更丰富。在它之下又可以细分为肺腺癌、肺鳞癌等亚型——其中肺腺癌是目前发病率最高的一种，尤其在不吸烟的女性和年轻人群中发病率逐年上升。

小细胞肺癌

只占10%-15%，占比不高但它的恶性程度却是最高、生长也最快，被称为肺癌里的“暴脾气”。约70%-80%的小细胞肺癌患者确诊时就已经发生了远处转移——脑、骨、肝脏、肾上腺。它的治疗逻辑和非小细胞肺癌完全不同：对化疗和放疗初期敏感，但复发率极高，一旦复发，后续治疗效果就会大打折扣。

但无论是哪种类型，决定疾病命运的关键变量，都是发现的时间：早期肺癌和晚期肺癌，活下来的概率天差地别。

如果发现时是I期，5年生存率可以达到90%以上，这部分患者大多只需要一次微创手术，就能实现临床治愈；但如果发现时已经是IV期，5年生存率不足15%。

这中间隔着的，是一条人命。

而现实是：中国约75%的肺癌患者确诊时已经处于中晚期，早期诊断率不足20%。这是因为肺癌早期几乎没有症状——不疼，不痒，不发烧。一个两毫米的结节在你的肺里悄悄生长时，你什么都感觉不到。

这也是为什么“肺癌筛查”这件事如此重要。

低剂量螺旋CT是目前筛查的“金标准”。它可以发现小至2-3毫米的肺结节，检出率是普通胸片的4到10倍。用胸片发现的肺癌多为晚期，而用低剂量螺旋CT发现的肺癌，70%以上都是I期。

但这里有一个悖论：那就是低剂量螺旋CT太敏感了，它会发现大量良性肺结节——因为90%以上的肺结节都是良性的，阳性预测值仅约8.9%——这意味着健康人会因为一个永远不会癌变的结节，背上沉重的心理负担，经历不必要的随访、穿刺甚至手术。

早筛的好处和过度诊断的风险之间，至今仍在博弈。但如果你本身属于高危人群——长期吸烟、有家族史、长期接触厨房油烟或空气污染——去做一次低剂量螺旋CT，可能是你做过的最值的一次检查。

Part 5.

肺癌治疗的三次革命

曾经，肺癌是“不治之症”的代名词。但过去三十年，人类对晚期肺癌的治疗，发动了三次革命。

第一次革命：化疗

上世纪七八十年代，含铂化疗方案开始进入临床。到了1994年，FDA才首次批准肺癌作为含铂方案的适应症。1995到2002年间，含铂两药方案确立为标准一线治疗——这是第一次让“晚期肺癌患者有药可用”。

但化疗的局限也很明显：中位生存期只有10个月左右，大多数患者仍然会在一年内离世。更重要的是，化疗是不会区分患者的——它对所有肺癌都用同一套逻辑，不管你是什么基因、什么病理类型。

第二次革命：靶向治疗

2004年，第一个EGFR靶向药就已经在美国获批了，但真正改变格局的，是2009年公布的IPASS研究，这项研究在亚洲人群中证实：EGFR突变，就是决定靶向药有效真正的“钥匙”。

这个发现对中国的意义尤其重大——在中国肺癌患者中，EGFR突变率高达50%左右，作为对比，欧美国家只有10%-15%。因为亚洲患者“运气差”，更容易得这种突变型肺癌，反倒成了靶向药研究最活跃的群体。

到了2019年，第三代EGFR靶向药已经在美国和中国获批用于一线治疗，中位总生存期超过38个月，从化疗时代的不到一年延长到了三年以上。

靶向药的出现也彻底改变了认知：肺癌不是一种病，而是很多种病的集合。不同的基因突变，对应不同的药物，也对应着不同的命运。

第三次革命：免疫治疗

PD-1/PD-L1抑制剂进入临床，它的逻辑和化疗、靶向都不同——它不直接攻击癌细胞，而是解除癌细胞对免疫系统的“刹车” ，让身体自己的免疫细胞去杀死肿瘤。

研究显示，在PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者中，帕博利珠单抗单药一线治疗的中位总生存期达到了30个月，作为对比，化疗组只有14.2个月。更重要的是，生存曲线出现了“长尾效应”——约20%-30%的患者实现了长期生存。

这在化疗时代是不可想象的。

而除了已经写入指南的标准治疗外，细胞疗法也是全球科学家正在探索的新方向。

比如NK细胞，全称自然杀伤细胞，是人体免疫系统的“第一反应部队”。它和T细胞最大的不同——是它不需要像T细胞那样先“学习”识别特定的靶点。NK细胞自带一套判断系统，它每天都在不停地“检查”周围细胞身上的“健康身份证”。正常细胞上有完整的“身份证”，NK细胞收到信号就会放过它。但癌细胞为了逃避免疫监视，常常会把“身份证”藏起来或者涂改掉，当NK细胞发现“身份证”不对劲的时候，就会直接动手。

在肺癌中，NK细胞面临的问题是：数量不够以及活性不足。肿瘤微环境会抑制NK细胞的功能，让它们“打不动仗”。所以研究者想了一个办法——从患者体内提取NK细胞，在体外激活、扩增，再送回“战场”。

2025年，一项系统综述和Meta分析汇总了9项临床试验、共324名晚期非小细胞肺癌患者的数据。其中199人接受了NK细胞治疗，125人为对照组。结果显示：NK细胞治疗的疾病控制比值比为2.68——接受NK细胞治疗的患者，疾病得到控制的可能性是对照组的2.68倍；1年生存比值比为2.54——活过1年的可能性是对照组的2.54倍。

（DOI: 10.1007/s12026-025-09726-2）

而同期发表于《Frontiers in Immunology》的一项临床研究，追踪了20名晚期非小细胞肺癌患者接受自体NK细胞联合PD-1抑制剂治疗：中位总生存期达到了27.3个月，且长期治疗未观察到毒性累积增加。研究还发现，治疗过程中ctDNA（循环肿瘤DNA）的清除与更好的疗效相关，提示这种疗法可能适合特定生物标志物筛选后的患者。

另外，一项来自《JCI Insight》的早期研究，在6名晚期、多线治疗失败的非小细胞肺癌患者中，使用低剂量的工程化NK细胞进行治疗：虽然3例患者疾病稳定、另外3例进展，但研究人员在患者肺部肿瘤活检组织中观察到了输注的NK细胞——意味着它们成功“归巢”到了肿瘤位置，且在分离出来后仍保留了杀伤肿瘤细胞的能力。这也是同类研究中首次在人体内证实工程化NK细胞能到达肿瘤部位。

目前，全球范围内注册的NK细胞治疗非小细胞肺癌的临床试验超过39项，这是一个方向明确的探索，它代表了一种可能性：让身体自己的免疫系统去对抗肺癌。

Part 6.

普通人的应对指南

2025年，钟南山院士团队在《JAMA》上发表了一项研究，震动了整个肺癌筛查领域。

他们发现，按照国际通行的NCCN指南定义的“高危人群”标准进行筛查，仅覆盖了19%的肺癌病例，漏诊率高达81%。更令人意外的是：“非高危人群”的肺癌检出率与“高危人群”无显著差异。

这意味着肺癌的面孔已经变了，但我们的筛查标准还没有跟上。如果我们继续只盯着“吸烟的中老年男性”，就会漏掉正在大量出现的不吸烟女性、年轻女性、非高危人群的肺癌病例。