Nature | 星形胶质细胞化身抗原提呈细胞：脂滴代谢促进中枢自身免疫|免疫|抗原|新适应症|星形|胶质细胞|蛋白

撰文| S

多发性硬化（MS）是以中枢神经系统脱髓鞘为特征的自身免疫病，致病性Th17 CD4 + T细胞在病灶内的持续活化是疾病发生发展的核心。长期以来，树突状细胞、小胶质细胞、单核巨噬细胞被视作中枢内主要的专职抗原提呈细胞（APC），而星形胶质细胞，作为中枢数量最多的胶质细胞，虽有体外实验观察到炎症条件下可表达MHC‑II、吞噬髓鞘碎片，但体内环境下星形胶质细胞能否真正充当抗原提呈细胞、直接调控自身反应性T细胞应答，一直存在争议。

近日，布莱根妇女医院的Francisco J. Quintana团队在Nature发表题为Antigen presentation by CD40+MHC-II+astrocytes promotes CNS autoimmunity的工作，在EAE小鼠模型与MS患者脑组织样本中解析了CD40+MHC‑II+星形胶质细胞的致病功能与分子机制，为理解中枢神经免疫互作带来了全新视角。

为捕捉体内星形胶质细胞与 CD4 + T细胞的物理相互作用，研究人员首先利用RABID‑seq狂犬病条形码测序技术。结果发现，EAE炎症高峰阶段，星形胶质细胞和CD4 + T细胞发生大量直接接触；和T细胞互作的星形胶质细胞显著上调Cd40、MHC‑II等抗原提呈相关基因。流式与免疫荧光进一步证实，CD40+MHC‑II+星形胶质细胞并不是一类固有的细胞谱系，而是炎症诱导产生的转录状态，富集在脊髓病灶血管周围，数量和CD4+T细胞浸润程度正相关。

为解析这群细胞的体内功能，研究人员利用星形胶质特异性慢病毒递送 CRISPR‑Cas9，分别敲除星形胶质细胞Cd40与MHC‑II编码基因H2‑ab1。结果显示，星形胶质细胞缺失CD40或MHC‑II后，EAE临床症状显著缓解，脊髓脱髓鞘减轻，中枢内MOG抗原特异性CD4 + T细胞减少，Th17/Treg比值下降，致病性GM‑CSF + 、IFN‑γ + Th17细胞的数量明显降低，而脾脏的T细胞应答不受影响，提示星形胶质细胞主要在中枢病灶局部重激活自身反应性T细胞。

研究进一步采用 uLIPSTIC系统，在活体小鼠中直接标记和星形胶质细胞发生直接接触的CD4 + T细胞。结果发现，被星形胶质细胞直接接触的CD4 + T细胞，相比整体CD4 + T细胞库，显著富集致病性Th17表型，说明星形胶质细胞的直接接触，能够稳定并放大Th17的致病表型，体外共培养体系也发现炎症预处理的星形胶质细胞可以吞噬髓鞘抗原，激活MOG特异性2D2 CD4 + T细胞，而该过程依赖MHC‑II与CD40信号。

为了进一步研究 T细胞表面CD40L激活星形胶质细胞CD40之后下游触发的分子事件，研究人员巧妙运用CD40‑BioID2体内邻近蛋白组学，在EAE小鼠体内捕获星形胶质CD40受体激活时招募的胞内蛋白，结合AlphaFold‑Multimer蛋白互作预测，发现脂滴外壳蛋白PLIN4 是关键下游效应分子。oLIPSTIC实验也证明，被T细胞CD40L直接激活CD40的星形胶质细胞，胞内脂滴（LD）含量显著升高。CD40信号促使PLIN4发生去磷酸化，进而促进PLIN4阳性脂滴在星形胶质细胞内大量积累。

借助 CD40‑BioID2体内邻近蛋白质组学、AlphaFold‑Multimer蛋白互作预测、oLIPSTIC细胞互作标记等技术，研究人员揭示了一条代谢 ‑免疫偶联的信号轴：CD40驱动PLIN4依赖的脂滴生成，脂滴上富集ACLY（ATP柠檬酸裂解酶），产生乙酰‑CoA，介导NF‑κB p65蛋白K310位点乙酰化，增强NF‑κB转录活性，上调MHC‑II抗原提呈与Il6、Il23a等Th17极化细胞因子。当星形胶质细胞特异性敲除Plin4，脂滴积累被抑制，p65乙酰化水平下降，抗原提呈功能受损，EAE 疾病得到改善。

最后，研究回到人类 MS临床样本，对单核RNA‑seq数据集重新分析，结合人脑组织免疫组化染色。结果证实，MS慢性活动性病灶中，确实存在CD40 + MHC‑II + LD + 星形胶质细胞，该类细胞在对照脑组织中几乎检测不到，小鼠EAE的分子特征在人MS病灶中得到复现，提示该通路具备临床相关性。

总的来说，这项工作回应了领域内长久的疑问：非造血来源的星形胶质细胞不仅仅是被动的旁观者，它可以作为非专职抗原提呈细胞参与中枢自身免疫。T细胞和星形胶质细胞相互作用形成了前馈炎症环路：浸润T细胞通过CD40L激活星形胶质细胞，诱导脂滴代谢重编程，后者反过来又进一步放大致病性Th17应答，持续维持病灶局部炎症。当然，本研究仍存在一定的局限：体内ACLY抑制剂干预尚未开展，人组织层面仅为相关性证据；星形胶质细胞同时也存在免疫抑制亚群，细胞异质性仍有待挖掘。总体而言，该研究揭示了星形胶质脂滴在神经自身免疫中的全新功能，也为多发性硬化等中枢自身免疫病提供了潜在的新干预靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10860-6

制版人：十一

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